米非司酮在围绝经期功血治疗中的应用

悠*

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米非司酮在围绝经期功血治疗中的应用
Mifepristone for the Treatment of Peri-menopausal dysfunctional uterine bleeding

摘  要：围绝经期功能失调性子宫出血(简称：围绝经期功血),主要表现为月经量多或不规则出血，是妇科较为难治的疾病之一，目前临床主要有刮宫止血、性激素调节、止血药物、中医药治疗及手术切除子宫止血等治疗方法。米非司酮(Ru486，Mifetmstone，Mifegyne)目前在妇产科等临床专科中广泛应用，随其作用机制及临床研究的不断深入，越来越多学者将其单独或与其他治疗方法联合应用治疗围绝经期功血。

关键词：围绝经期功能失调性子宫出血；米非司酮；作用机制；治疗；不良反应
Abstract：Peri-menopausal dysfunctional uterine bleeding is an intractable gynecological diseases which mainly indicate meno-metrorrhagia or irregular bleeding.It is usually managed by scraping the uterine endomembrane, hormone regulation therapy, hemostatic drugs, Chinese traditional medicine treatment, surgical removal of uterine bleeding，and so on. Nowadays, Mifetmstone is widespread used in clinical therapy. With its mechanism and clinical study has deepened, the more researcher use it alone or with other methods for the treatment of peri-menopausal dysfunctional uterine bleeding.
Key word：peri-menopausal dysfunctional uterine bleeding；mifepristone；mechanism；treatment；side effect
文献标识码：A               中图分类号：R711.52  R749.053     

Ru486是法国Roussel-Uclaf公司在80年代初研制的一种抗孕酮的甾体类药物，其化学结构为:l7β-羟-11β-[4-二甲基苯胺]-l7α-丙炔基-4,9-双烯-3-酮，是l9-去**的衍生物。Ru486 是一种强效孕激素拮抗剂，除具明显孕激素拮抗作用，还伴有一定的抗糖皮质激素作用，在受体水平起效，和子宫内膜受体的亲和力比孕酮(progesterone ,P)强5倍。现将近年来Ru486 在围绝经期功血治疗的临床应用综述如下：
一、Ru486 应用于围绝经期功血的机制
迄今为止，Ru486应用于围绝经期功血的机制仍无具体定论，目前学术界比较公认的观点如下：
1、通过影响内膜的生长发育减少出血
1)、通过拮抗P使人子宫内膜间质细胞的DNA合成减少；间接抑制内膜芳香化酶括性；降低子宫内膜局部合成雌激素(estrogenic hormone ,E)水平；降低P对子宫内膜细胞凋亡的抑制作用；延缓内膜发育以及抑制P诱导的分泌活性等，从而干扰内膜的生长发育[1]。
2)、通过非竞争性抗E作用阻止内膜细胞的正常增生，卵泡早中期应用Ru486 可以使得早期增生内膜持续性阻滞，内膜活检显示静止期(萎缩型)表现，间质致密[2]。Ru486 强的非竞争性抗E作用可阻碍增生的子宫内膜对生理E水平的正常分裂反应，影响内膜细胞进入有丝分裂期，阻止内膜正常增生。血清水平逐渐升高的E对子宫内膜细胞的正常促分裂效应被Ru486拮抗，最终导致闭经。
   3)、干扰子宫内膜局部血管生成及其生理功能，从而影响子官内膜增生。子宫内膜增生需要局部血管供给营养，排卵后应用Ru486 可直接影响子宫内膜的毛细血管。可使内膜组织中毛细血管内皮细胞发生坏死，伴或不伴邻近间质退化性改变，毛细血管直径和面积减小[2]。Ru486 对血管生成及血管渗透性的干扰作用是其抑制依赖E的子官内膜增生，拮抗P作用而抑制子宫组织的HARP mRNA表达，从而影响子宫组织内环境平衡及血管形成，进而影响子官内膜增生[2]。
2、抑制排卵
与正常妇女的下丘脑、垂体生殖调节区域神经元的孕激素受体结合，并以剂量依赖方式启动下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenocortical，HPA轴)。Ru486 在雌激素存在的情况下，以剂量依赖的方式在垂体水平抑制**释放激素(gonadotrophinhormone-releasing hormone，GnRH) 诱导的促黄体生成激素(leuteinizing hormone，LH)和促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，FSH)分泌，进而抑制排卵[3]，从而诱发药物性闭经，出血停止。
3、促进子宫收缩
Ru486 可影响子宫内膜使前列腺素F2a(prostaglandin F2a，PGF2a)、PGE2合成增加，前者升高较后者更为明显，PGF2a/ PGE2比值升高。PGF2a、PGE2皆能促进血小板活性，但前者使血管收缩，后者使血管扩张。血管收缩加速内膜缺血、坏死及血管断裂；PGF2a还可兴奋子宫平滑肌，促进子宫收缩，使剥脱的子宫内膜尽***出。两种前列腺素联合作用使得血管关闭，出血停止[4]。
二、Ru486 用于围绝经期功血治疗。
（一）、单用Ru486 治疗
        康环[5],黄燕、刘俐玲[6]等通过对临床围绝经期患者单用Ru486 l0mg，1次/日，连服3-６个月。结果患者治疗期间均出现药物性闭经，同时贫血状况得到较明显改善。证实小剂量服用Ru486治疗更年期子功能失调性子宫出血可诱发闭经，纠正贫血，是一种方便、安全有效的方法。疗效与病程长短及年龄无关。叶连红、任京春、王萍[7]等将绝经过渡期功能失调性子宫出血患者予Ru486 10mg，1次/晚，连服1-3个月，为第1疗程；5mg，1次/晚，连服1-3个月，为第2疗程，治疗前后均检测血清性激素。根据上述研究结果，Ru486治疗更年期功能失调性子宫出血可以达到止血、纠正贫血，诱导闭经，避免子宫内膜病变，减轻绝经过渡期症状，提高心理素质，也提高了工作和生活质量。其疗效可靠，副反应小，复发率低，不易诱发其他激素依赖性疾病，是一种理想的药物治疗方法。李丽萍[8]等给围绝经期患者服用Ru486  12.5 mg，1次/日，连服3-6个月，分别于治疗前、后对照B超测量观察子宫内膜厚度；测性激素FSH值、LH值、P值、E2值；刮宫组织病理学检查及月经改善情况。结果患者得到有效止血，出现药物性闭经，停药后部分患者进入绝经；贫血全部得到纠正；内膜转化率高。证实Ru486 是一种治疗围绝经期功血的理想药物治疗方法。高善霞，林 萍[9] 给患者口服Ru486 25mg，1次/日，连服3个月。用药前后测性激素，包括FSH、LH、P、E2、催乳激素(prolactin，PRL)、睾酮(**，T)，做B超检查。服药3个月结束时再次行诊断性刮宫以了解子宫内膜病理变化。结果证实患者在治疗期间均有效止血，停药后大部分直接进入绝经期，部分月经稀发，少数恢复正常月经。停药后诊刮，子宫内膜大部分表现为萎缩性子宫内膜。无出现明显副反映出现。B超检查子宫多正常或偏小，少数提示子宫内膜增厚>10mm(其中2例子宫内膜表现为单纯性增生过长)，合并子宫肌瘤患者，肌瘤均有缩小。
    结果证实不同剂量、不同疗程的Ru486对围绝经期功血的治疗均有一定疗效，目前尚无各种不同剂量及不同疗程治疗方法的临床比较。临床治疗应结合患者具体情况斟酌再三制定合理的治疗方案。
（二）、与性激素或抗性激素联合应用
张华香[10]将围绝经期功血患者分为两组，A组Ru486 12.5mg  睡前、空腹口服12天，B组安宫黄体酮10mg睡前、空腹口服20天。两组都加用丙酸睾丸酮肌注，连续5天，两组对照。结果表明A组有效率93.3％,B组73.3％。证实Ru486和丙酸睾丸酮联用对围绝经期功血有明显、有效的治疗作用，值得临床推广。张立霞，宋敏[11]等治疗围绝经期功血在月经或诊刮后第3天开始应用Ru486  10mg/d，连续3个月为1疗程，疗程结束前10天加用安宫黄体酮10mg/d，甲基睾丸素10mg/d，观察用药期间及撤药后**流血情况及子宫内膜病理变化，患者年龄、疗程与诱导绝经例数的关系等. 证实应用Ru486配合孕激素、雄激素治疗更年期功血，能防止子宫内膜过度增生，减少撤药性大出血风险，并能有效地诱导绝经，达到治愈目的。楼红英，黄晓燕，方素华[12]等治疗围绝经期功血患者应用Ru486 10mg及甲基睾丸素5mg口服，1次/日，连服3-6个月，观察诱导闭经效果、内分泌变化、子宫内膜厚度及病理变化等。结果证实临床观察小剂量Ru486  配伍甲基睾丸素诱导更年期功血患者进入绝经期，疗效可靠，且经济便宜，无明显不良反应，值得推广应用。
（三）、与诊断性刮宫(诊刮)联合应用及与诊刮、性激素联合应用
韩燕美，李会芹[13]将围绝经期功血患者先诊刮，若报告为非恶性病变后即日始予Ru486 10-12.5mg 1次/12h，血止后改1次/晚，连续服3-6个月。全部病例都配合使用葡萄糖酸亚铁口服液、肝铁片、维生素C、力维隆糖浆、当归补血液等补血。3个月复查肝肾功能及心电图，B超随访盆腔情况。结果证实刮宫基础上加用Ru486，能明显提高其闭经率，具有良好的临床疗效，降低复发率，且用药方便、经济。因此，在治疗更年期功血方面有一定的临床应用价值，值得在临床中推广、应用。汪芳、郑华凤[14]治疗围绝经期子宫内膜增生过长患者，在刮宫治疗后给予(Ru486 25mg/d+甲基睾丸素5mg/d) 连服3个月。分别于治疗前、后B超检查子宫内膜厚度，检测血清激素水平、诊刮行子宫内膜病理检查；并观察月经恢复时间。结论Ru486联合甲基睾丸素治疗围绝经期子宫内膜单纯性增生过长具有较为满意的疗效；但在使用剂量、时间和方法上还需进一步探讨。
（四）、与中医中药联合应用
吴淑梅、张志红 [15] 等将Ru486配合中药治疗顽固性功能失调性子宫出血患者，25mg/天，空腹口服,每日1次,血止后续服2次。同时服中药止血灵汤剂，每日一次，连用3-5剂，血止后续服两剂，以巩固治疗。止血灵配方：红参3g、炒白术12g、当归12g、川芎l5g、炒白芍l2g、元肉l2g、远志9g、生地炭9g、棕炭l2g、焦地炭9g、姜炭9g、炙甘草6g、焦芥穗9g。结果：采用Ru486配合中药治疗功能失调性子宫出血，克服了传统治疗方法用药时间长、易复发、痛苦大等不足，取得很好疗效。用药时间短，止血彻底，随访期内无一例复发。且未出现明显副反应。
梁艳萍[16]将1O例围绝经期功血患者均给予Ru486 25mg，口服，1次/日，连服3个月，同时加服驴胶补血冲剂每次1袋，3次/日，食物中增加黑米、红枣及黑木耳。用药后观察**出血情况、停药后月经来潮情况或停药后2个月B超复查子宫内膜厚度，行诊断性刮宫以了解子宫内膜病理变化。结果治疗效果满意，子宫内膜病变减轻率达87.5％ 。难治性功血患者由于反复**不规则出血或大出血，多有恐惧感，心理压力大，加之继发贫血感染的发生，生活质量明显下降。用Ru486治疗难治性功血能有效止血，控制症状，使子宫内膜变薄，病变减轻，加用药物补血及食疗，改善贫血状态，生活质量得以提高。因此，Ru486可作为难治性功血的有效方法。
四、应用Ru486治疗围绝经期功血的不良反应
Ru486 服后会有轻度的头痛、眩晕、**胀痛、低热、乏力、失眠、**坠胀及恶心、呕吐等胃肠道反应。部分患者用药后感手关节疼痛，感**干燥等，一般停药后自行缓解，无需处理。另外也会出现一些比较严重的不良反应，应及时采取一些措施处理，主要有以下几点。
1、尿失禁
邓忠莉[17]报道应用Ru486 12.5 mg 口服，1次/日，治疗更年期功能性子宫出血，有2例患者分别于用药后2个月、5个月出现尿失禁情况,停药后症状消失。类似病例尚未见报导，其作用机理不清楚，有待进一步探讨。
2、过敏反应
过敏反应发生率较低，主要表现为皮疹、手足麻木、手掌心痒等，个别严重者也可引起过敏性休克。在用药时要仔细询问过敏史，属过敏体质者应禁用。一旦出现过敏，可根据症状按常规措施进行治疗或抢救。
3、致畸性
Ru486 可引起胎盘血流减少、胚胎血供不足、组织缺氧，而受损坏死。胚胎血供越丰富的器官，药物越易蓄积，损害也越严重，二者呈明显正相关。受损程度与用药时的胎龄也密切相关，在受精后3-8周胚胎器官分化发育阶段更易发生畸形。
3、内膜增生过长
自从2001年Newfield等报道1例应用Ru486 治疗柯兴氏综合征的少女导致子宫内膜单纯型增生过长以来。对服用Ru486 导致内膜增生过长的关注越来越多。吴静等[18]报道3例长期应用Ru486 导致子宫内膜单纯型增生过长者，内膜组织学特点表现为腺体数量异常增多，但为单纯性增生，子宫肌壁脆性明显增加，这是否提示长期应用Ru486 可能引起子宫内膜癌有待进一步探讨。长期应用Ru486 治疗性激素依赖性疾病，可以引起无对抗性雌激素环境，导致子宫内膜异常增生。
其他另有报道应用Ru486导致甲胎蛋白(alpha fetoprotein ,AFP)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)升高[19] ，急性肾功能衰竭[20]等，其临床用药需引起重视。

参考文献：
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[19].于春凤，刘军华，陈学良.口服“米非司酮”致“AFP”“CEA”升高1例报[J]告.中华医学全科杂志， 2003，2(8)：49-49.
[20].岳华，阿依奴尔，热孜万.米非司酮诱发急进性肾小球肾炎一例[J].中华肾脏病杂志，2002.12，18(6)：454-454.

d****o

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q****3

:victory: 学习了，谢谢你！

3*3

很详细  学习了

饮***桐

子宫腺肌症、子宫肌瘤患者月经过多是否也可以服用米非司酮，使其药物性闭经？

l****g

不错的学习，谢谢了，知道了很多
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大*

很详细的资料