如何优化肝、肾移植患者术后的长期治疗

小**春

在捷克首都布拉格成功召开的第13届欧洲器官移植学会(ESOT)年会（9月30日至10月3日）上，多名移植专家,包括瑞典Henrik Ekberg、Cecilia S  derberg-Nauclér,美国Richard Freeman,德国Ulrich Frei、Hans Schlitt和瑞士Manuel Pascual等教授分别就如何优化肝肾移植术后长期治疗的热点问题发表了演讲,现摘取专家演讲的部分内容报道如下,供读者参考。

肝肾移植术后如何保护肾功能?


    随着移植手术操作水平和抗免疫排斥治疗的不断发展,目前肾移植的短期疗效非常好,无论移植肾脏是来自***供者(LD)、标准供者(SCD)、还是扩展的标准供者(ECD),1年的移植物存活率和患者生存率分别超过90%和95%。但长期随访结果提示,移植物和患者的长期生存率并没有显著改善,在移植后10年,仅有41%的移植物存活,61%的移植患者仍然生存。在死亡的移植患者中,心血管疾病(CVD)是导致死亡的主要原因(39.6%),感染(24%)和恶性肿瘤(9.3%)分别为第二、第三位原因,27.2%的死亡是其他因素导致的。导致移植患者出现CVD的危险因素包括贫血、肾功能不全、巨细胞病毒(CMV)血清阳性、高脂血症、高血压和糖尿病。因此,如何优化移植患者的长期治疗方案,降低这些危险因素的发生率,从而改善移植物长期存活率和患者长期生存率,是目前移植领域的难点,也是研究的热点问题。

    以环孢素(CsA)和他克莫司(Tac)为基础的钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)是目前临床上最常使用的抗排斥反应免疫抑制剂,但是,长期应用CNI存在显著的不良反应,包括肾毒性、神经毒性、高血压和高血脂等,从而影响患者的长期预后(包括生活质量和生存率)。大量的研究已经证实,长期使用CNI会损害移植肾功能,即使在其他移植患者(非肾移植)中,肾功能的下降也是一个普遍问题(图1),这提示,肾功能的损害可能是由术后长期使用免疫抑制剂而引起。

    目前,减少CNI剂量以减轻CNI相关肾毒性,但同时保留其防止早期移植物丢失疗效的治疗方案,是研究的热点。最近的几项研究表明,以足量吗替麦考酚酯(MMF,骁悉)为基础联合最小剂量CNI的抗免疫排斥方案可以改善CNI在肾功能、血压和血脂等方面的不良反应。

肾脏移植术后

    SYMPHONY是一项涉及1645例最近接受肾移植术的患者的多中心、随机对照、开放式的前瞻性研究,旨在探索与常规剂量CsA联合MMF的标准免疫抑制方案相比,足量MMF为基础联合低剂量CNI(CsA或Tac)或低剂量西罗莫司(SRL)的免疫抑制方案是否对肾移植受者更有利。结果显示,低剂量的CNI+MMF较低剂量SRL+MMF和常规剂量CsA+MMF能更好地保护肾脏功能,同时急性排斥反应发生率最低,患者生存率最高。

     STN(Spare the Nephron)是一项为期2年的开放标签、前瞻、随机对照研究,旨在评价MMF+SRL作为一种无CNI治疗方案,对同种异体受者肾功能保留的作用。结果显示,MMF+SRL治疗组肾小球滤过率(GFR)的改善程度显著优于MMF+CNI组(包括MMF+Tac亚组),提示在应用CNI后出现肾功能损害的患者中,也可改用无CNI方案治疗。

     TranCept是一项对移植术后至少6个月才转为使用MMF治疗的肾移植受者进行的多中心、前瞻性临床观察试验,旨在观察转为MMF治疗4年后患者的肾功能状况。研究纳入1710例患者,平均随访时间为15.7±10.8 个月。结果表明,在所有患者中,转换为MMF治疗均能够明显改善累计GFR,在亚组分析中,CNI减量或停用组累计GFR的改善程度最优,而CNI未减量组采用MMF治疗后,仅能使累计GFR稳定(图2)。该研究表明,引入MMF对肾功能有益,甚至在移植后5年以后再引入也仍然有益。肾功能改善与因肾功能下降而引入MMF治疗、减小CNI剂量或停用CNI密切相关。


肝脏移植术后

    肝移植后迟发的肾功能不全是导致患者发病和死亡的重要因素。为了减轻CNI相关肾毒性,不少学者进行了CNI减量或停用的相关研究。

     Schlitt等在肝脏移植术后出现CNI相关肾毒性的30例患者中开展了一项前瞻性、随机、单中心研究,受试者被随机分为2组,一组接受小剂量CNI(±MMF),另外一组停用CNI并采用MMF+糖皮质激素治疗。结果显示,入组后6个月,小剂量CNI组的血清肌酐值下降了2.2 %,与入组时及入组前6个月比较无显著差异,而停用CNI组血清肌酐下降23.3 % ,与入组时和入组前6个月比较存在显著差异(P值分别为0.001和0.003)。该研究提示,在肝移植受者出现CNI相关肾毒性的患者中,改用MMF治疗可以显著改善肾功能。

    Pageaux等进行的一项研究在肝移植术后≥1年,出现CNI相关慢性肾功能不全的患者中加入MMF治疗,同时将CNI减量。结果显示,加入MMF后12个月,在CNI减量≥50%的患者中,血清肌酐值显著下降(P=0.001),即使是在CNI仍然维持原剂量75%以上的患者中,血清肌酐值也存在下降趋势(P=0.04)。在MMF单药治疗患者中,血清肌酐值维持稳定。

    ReSpECT是一项在肝移植患者中开展的前瞻性随机对照的多中心研究,旨在确定肝移植术后第1个月给予2 g MMF联合Tac减量及延迟给予是否可以在不降低移植物存活率的同时降低肾毒性。随访12个月的结果表明,与标准治疗方案相比,2 g MMF联合Tac减量及延迟给予与更少的肾损害密切相关,而患者死亡、移植物丢失和急性排斥反应发生率没有受到影响。

关于CNI联合MMF方案的剂量

    大量的研究已经表明,足量MMF可允许CNI安全减量,并且能够使肾功能稳定或改善。在CNI联合MMF方案中各自的剂量也越来越受到专家的关注。CNI减量究竟减到多少?MMF应为多大剂量?这些问题也在本次大会上得到广泛的探讨。

    对于移植患者,目前经过大规模验证并得到认可的CNI减量方案为SYMPHONY研究中的方案:MMF(2 g/d)+CsA[1~2 mg/(kg•d)],达到50~100 ng/ml的靶血浆谷浓度)+**(Pred)方案;MMF(2 g/d)+Tac[0.07~0.1mg/(kg•d)],达到3~7 ng/ml的靶血浆谷浓度)+Pred方案。