慢性肾功能衰竭的早、中期检测和治疗进展

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上海瑞金医院肾脏科　陈 楠



　　　　慢性肾功能衰竭（CRF）是各种慢性肾脏疾病（CKD）的最终结果，发病隐匿，早期就诊率仅为20%～30%，许多患者发现时已进入终末期肾衰（ESRD），临床症状严重，死亡率高。“国际肾脏病协会”的一项调查显示，全球CRF的发病率正在迅速逐年增长。目前，我国尚缺乏完整的CRF 的流行病学资料。1999年中华医学会肾脏病分会透析移植登记工作组调查显示国内 ESRD 的发生率为33.16个/百万，新进入透析人数为15.3个/百万。上海地区每年新进入透析的人口更高达135个/百万, 2002年则已迅速增加至240个/百万，接近发达国家水平。但无论是全国还是上海地区实际CRF 的发病率远远高于统计的数据。

　　CRF患者一旦进入 ESRD ，需依赖透析或肾移植维持生命，费用昂贵。根据上海透析登记资料，上海每年新增加透析患者2340例，仅新增加的透析治疗费用支出一项就将高达1亿元。因此，早期发现CRF患者，及时干预治疗，延缓肾功能进展，改善预后，一直是国内外肾脏病领域的研究重点。

　　综合防止CRF的关键在于早期诊断和早期治疗。根据国际认可的对CKD诊断和治疗标准（K/DOQI），依据肾小球滤过率（GFR）将CKD分为5期，其中2、3期为早、中期CRF, 早期发现、并对该人群进行有效干预，可更为有效地延缓肾功能衰竭的发生、发展。　　

表1　慢性肾脏病的定义

　　
　标准

　　1、
肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）≥3个月，可以有或无GFR下降，可表现为下面任何一条：

　
病理学检查异常；

　
肾损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像学检查异常。

　　2、
GFR<60ml/min/1。73m2≥3个月，有或无肾脏损伤证据


　　慢性肾脏病的确定基于肾损伤的证据和肾小球滤过率(GFR),与病因无关。

　　确定慢性肾脏病的诊断后，应依照K/DOQI慢性肾脏病的分期标准，根据肾功能的水平，而不是根据病因，对患者的肾脏病进行分期。　　

　　 表2　慢性肾脏病的分期

阶段
描述
GFR(ml/min/1。73m2)

1、
　　肾损伤
≥90

　
　　GFR正常或增加
　

2、
　　肾损伤
60-89

　
　　GFR轻度下降
　

3、
　　GFR中度下降
30-59

4、
　　GFR严重下降
15-29

5、
　　肾衰竭
<15（或透析）


　　CRF可引起多系统并发症，其中以心血管并发症最为常见和最为严重，文献报道，约50% ESRD透析患者死于心血管并发症，而CRF心血管并发症发生率的研究多来源于ESRD透析患者，报道在50-70%，而心超发现心脏异常的比率更高，一项研究显示可高达84%。其实CRF早期即有心血管系统的异常，但有关早期CRF和透析前CRF患者心血管并发症的资料非常少，最近一项研究资料显示，当肾功能早、中期下降、GFR介于50~75ml/min之间时，左室肥厚的发生率已达30%，因而越来越多的肾脏病专业人员关注CRF早期的心血管系统的病变，而早期CRF心血管并发症的调查成为肾脏病研究的一个热点。在引起CRF心血管并发症的许多危险因素中，目前比较明确和肯定的是高血压、贫血、高血脂和继发性甲旁亢，而慢性炎症、高同型半胱氨酸血症和其它尿毒症毒素在心血管并发症发生中的作用尚存争议，需要进一步明确。

　　综合防止CRF、延缓肾功能进展、改善预后的关键在于早期诊断和早期治疗。

一、CRF实验室检测进展

　　肾小球滤过率（GFR）是直接反应肾脏滤过功能、确诊CRF分期的主要依据，自80年代以来，同位素法被公认为检测GFR的金标准，但其放射性污染、价格、设备等因素很大程度限制了临床使用范围。目前血清肌酐（Scr）仍是应用最广泛的肾功能检测指标，但灵敏度较低，GFR<50ml/min时方升高。为寻找一个能真正普及于临床，且简便、准确、性价比更好的GFR检测新方法，近年国、内外均有不同尝试或改良。

　　1、公式法校正GFR

　　以Cockroft-Gault（CG）和MDRD公式为代表，通过建立不同的数学模型，从Scr能较简便、准确地计算GFR或Ccr。除MDRD公式是计算GFR外，CG及其他多数公式都用于计算Ccr。其中，CG公式主要建立于正常肾功能患者中，在评价CRF时可能出现高估现象。MDRD公式考虑了年龄、性别、种族等因素及部分血清指标，在肾功能中重度衰竭者中应用有较好准确性，但其数学模型建立于肾病患者中，是否适用于所有人群和种族都存在异义。尤其对于体内Cr代谢不稳定患者如ARF等偏差更大。此外，各实验室检测指标检测差异对公式的影响不言而喻，也是问题之一。

　　2、血半胱氨酸蛋白酶抑制剂Cystatin C浓度检测

　　Cystatin C主要分布于细胞外液，生成速度稳定，能自由滤过肾小球，不被小管重吸收和分泌，是理想的内源性标志物。较血清肌酐受外界的干扰因素更小。

　　3、检测GFR新的金标准－Iohexol血浆清除率

　　Iohexol，三碘三酰苯，是一种应用成熟的含三个碘分子的非离子型水溶性造影剂，肾毒性小。由于其进入人体后完全分布于细胞外，蛋白结合率<1%，自由经肾小球滤过，不被肾小管分泌和吸收，100%以原型从尿中排出，即使在肾功能严重受累者排泄时间延长，肾外途径排泄仍可忽略不计，故其血浆清除率理论上等于GFR。结合高效液相（HPLC）法，5ml注射剂量下，其最低检测浓度达1～10μg/ml，即使肾功能严重损害者也非常安全。单次采血，无需24h尿样，受检者依从性好，无放射性物质，简便、准确、经济，已成为一项较成熟的临床GFR评估指标，灵敏度和准确性仅次于同位素法。

　　4、氨甲酰血红蛋白(CarHb)检测

　　CarHb是在红细胞生存期内，血红蛋白与血中异氰酸（血浆尿素自发分解而形成的氰酸盐在水溶液中的活性形式）缓慢连续的非酶促反应的产物。正常情况下，CarHb含量较稳定。急性肾衰（ARF）时由于CarHb水平与尿素作用时间有关，且病程短，CarHb含量低于CRF，起病初期差别更大。可用于急、慢性肾衰的鉴别诊断，它在肾病中的检测意义与糖化血红蛋白在糖尿病中的作用相似，是与时间有关的反应平均血清尿素浓度的回溯性指标。

　　除GFR检测指标外，尿小分子蛋白检测评估肾功能进展亦是近年研究方向之一：手牵手博客站
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　　（1）转化生长因子β（TGF-β）是与各种肾脏病进展密切相关的一个重要细胞因子，可促进细胞外基质合成增多、降解减少，最终导致肾纤维化。有研究提示尿TGF-β可反应肾功能的进展情况，其高低与肾间质纤维化的程度密切相关。
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Ek0　　（2）单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）可趋化、吸引巨噬细胞进入病变小球或间质，进而**其分泌多种细胞因子引起肾脏损害。在IgA肾病、新月体肾炎、狼疮性肾炎等的研究中发现尿MCP-1水平与肾脏巨噬细胞的浸润程度呈明显正相关。手牵手博客站(g"@X7h/@4J+yy C N]
　　（3）白介素－6（IL-6）是由T淋巴细胞和巨噬细胞分泌的淋巴因子，研究表明尿IL-6的水平可能与IgA肾病（IgAN）的活动程度相关。探索上述指标的临床检测价值，将有助于我们了解肾脏病变的进展情况，帮助指导临床用药。

二、CRF治疗进展

　　对于尚未进入ESRD的CRF，近年来国内外均倾向于以严格降压、降蛋白尿、降脂、纠正电解质紊乱、酸中毒、改善贫血、减少心脑血管和肾性骨病等并发症的一体化综合治疗方案。一些药物如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）、HMG-CoA还原酶抑制剂等的肾脏保护作用日益受到关注。

高血压分级　JNC VII 2003

血压分类
收缩压（mmHg）
舒张压（mmHg）

正常
<120
和<80

高血压前期
120-139
或80-89

I期高血压
140-159
或90-99

II期高血压
≥160
≥100


　　大组随机对照临床研究（RENAAL、AIPRI、REIN、HOPE、INDT等）显示ACEI、ARB在有效控制血压的基础上可降低糖尿病肾病和其他肾脏病尿蛋白的排泄，可显著减慢GFR的下降速率，延缓肾衰进展。ACEI和ARB联合用药, 从理论上讲，ACEI和ARB联用能增强疗效,ARB能更完全地阻断AⅡ,ACEI能增加缓激肽水平。研究证实ACEI和ARB联用的降蛋白尿作用强于单一用药。

　　近年多种肾病动物模型证实，HMG-CoA还原酶抑制剂可通过抑制细胞增殖、细胞外基质合成、炎性细胞因子分泌等非降脂途径，减少肾病蛋白尿、减轻肾小球硬化和肾间质纤维化的程度。ACEI+他汀类延缓肾损害进展的机制：ACEI改善肾小球蛋白滤过屏障，保留上皮细胞的裂隙，保留足突细胞裂隙隔蛋白(nephrin)；他汀类防止GBM阴离子丢失；他汀类阻断炎症和纤维化的细胞内信号途径和基因转录。降脂治疗对延缓慢性肾脏疾病进展的有益作用在若干临床研究亦得到初步肯定，但研究样本量很小，尚无大组的循证医学报道。

　　其他药物如抗炎症药（pirfenidone）、血管肽酶抑制剂（ompatrilat，sampatrilat，fsidotril）、醛固酮拮抗剂和PPAR-γ激动剂（TZD）等亦陆续被尝试应用于CKD的治疗，结果提示其可能具有延缓肾功能恶化的作用，而临床应用的可行性尚有待进一步验证。

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