阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用

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一、为什么要推出阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中应用的专家共识?

  近年来有关阿司匹林在防止动脉硬化血栓方面有许多新的进展1)在阿司匹林对心血管病(CVD)救治与二级预防疗效得到公认的基础上,基于对心血管高危因素疗效的评价,更多国家的CVD防止指南均推荐在CVD一级预防中应用阿司匹林;(2)阿司匹林长期应用的最适剂量证实为75~150 mg/d;(3)对阿司匹林和氯吡格雷疗效明显不同的个体差异报告提示存在抗血小板作用的“抵抗”现象;(4)CVD高危患者的急性期治疗中,阿司匹林加氯吡格雷的联合应用日益广泛;(5)我国适宜应用阿司匹林的患者应用率明显不足。因此,中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑部共同推出了《阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用—2005中国专家共识》(以下简称“中国专家共识”),其主要内容是建议在CVD的防止中规范应用阿司匹林。

  

  二、“规范应用阿司匹林”的含义是什么?

  “规范应用阿司匹林”的含义包括:在所有有适应证的人群积极应用阿司匹林,采用临床证实的最佳剂量与剂型,以及坚持长期应用等内容。

  

  三、哪些人群应当服用阿司匹林进行一级预防?

  具有多项心血管高危因素的人群应当服用阿司匹林进行一级预防。有关阿司匹林一级预防的循证医学证据是近几年集中报道的,目前已有6个(BMD、HOT、PPP、PHS、TPT和WHS)总计约98000例心血管高危因素人群的资料,对阿司匹林在无CVD疾病史的患者中的预防作用进行评价。结果表明,阿司匹林的治疗能使血管事件的总发生率下降15%;心肌梗死(AMI)和冠心病死亡的危险性总体降低23%。亚组分析显示,具有CVD高危因素越多、未来冠心病风险越大的人群,用阿司匹林获益越大。许多国家的CVD防止指南中均建议在10年冠心病风险≥6%~10%的人群中应用阿司匹林进行一级预防,“中国专家共识”中建议是≥10%的人群。10年冠心病发病风险率是根据流行病学资料总结出的公式推算,例如我国阜外医院武阳丰等人的公式,根据性别、年龄、血压、血糖、血脂、吸烟等因素,在表格中查到相应的积分并算出总积分,若女性≥9分、男性≥10分,则10年冠心病风险就≥10%。

  “中国专家共识”将10年冠心病风险≥10%的人群具体分为三组1)高血压患者,血压控制稳定(<150/90 mmHg),并一项高危因素(>50岁,有靶器官损害,有糖尿病);(2)2型糖尿病患者,>40岁,并一项高危因素(早发CVD家族史,吸烟,高血压,超重与肥胖,蛋白尿,血脂异常);(3)有三项及以上高危因素者(≥50岁,血脂异常,吸烟,肥胖,早发CVD家族史)。建议在此人群应用阿司匹林进行一级预防,剂量为75~100 mg/d,长期应用。

  

  四、CVD患者应当怎样应用阿司匹林?

  阿司匹林已对患CVD者的临床疗效包括二级预防效应已为几十年来的大量证据所证明。近期抗栓临床试验协作组(ATC)对287项研究中超过135000例患者资料的汇总分析显示,接受阿司匹林治疗的患者所有严重血管事件的联合终点约减少1/4,其中非致命性AMI减少1/3,非致命性卒中减少1/4。在慢性稳定型心绞痛无AMI史患者的二级预防中,阿司匹林可使致死性AMI的发病率降低34%,所有原因的死亡降低26%(P均<0.001)。因此,各国CVD诊治指南中均建议应用阿司匹林,并均列为Ia类证据。

  与各国CVD诊治指南相似,“中国专家共识”中,将需要应用阿司匹林治疗的CVD患者分为两种情况:一是长期应用阿司匹林75~150 mg/d(单用一种抗血小板药)进行二级预防的患者,包括慢性稳定型心绞痛,AMI后,冠脉搭桥术后,外周血管病,糖尿病合并心血管病患者,以及部分心房颤动和部分瓣膜置换术后的患者;二是CVD血栓高危患者如急性冠脉综合征(ACS)患者,必须应用阿司匹林加氯吡格雷(两种抗血小板药)治疗,负荷量为各300 mg/d,维持量为阿司匹林100 mg/d加氯吡格雷75 mg/d。氯吡格雷与阿司匹林短期合用的疗效在ACS和PCI患者优于阿司匹林单用。不做PCI的ACS患者两药合用至少1个月,而在PCI治疗的患者,两药的合用应维持6~12个月。

  

  五、阿司匹林抗血栓作用长期应用的最适剂量是多少?

  “中国专家共识”建议在一级预防中阿司匹林长期应用剂量为75~100 mg/d,而在二级预防的长期应用剂量为75~150 mg/d。这是因为设计严谨的随机临床试验已证明,阿司匹林长期使用的最低有效剂量为75~150 mg/d,在减少高危病人血管事件中此剂量的疗效优于更高剂量的疗效,这与阿司匹林的药理学特点有关。阿司匹林持久性灭活COX-1活性,抑制血小板功能,无剂量相关作用,极低浓度(nmol/L)即可迅速达到抑制作用。

  

  六、 阿司匹林的主要副作用是什么?

  阿司匹林的主要副作用是胃肠道**症状和出血,临床资料证实阿司匹林的副作用发生率呈剂量依赖性,并且和患者的基础疾病及合并用药有关。

  (1) 在一级预防中长期应用的小剂量并不导致副作用发生率的增加。如美国男性医师健康研究(PHS)中阿司匹林组与安慰剂组对比,出血性卒中(0.2% 比 0.1%,P=NS)和胃肠道**症状(35%比34%,P=NS)的发生率均未增加。妇女健康研究(WHS)中阿司匹林组与安慰剂组对比,出血性卒中(0.3%比0.2%,P=NS) 和胃肠道**症状(59.7%比59.5%,P=NS)的发生率也未增加。

  (2) 随剂量的增加阿司匹林副作用呈剂量依赖性增加。如大出血发生率在ACS患者的CURE研究中分别是1.9%(≤100 mg/d),2.8%(101~199 mg/d)以及3.7%(200~325 mg/d)。

  (3) 当患者原有消化性溃疡或幽门螺杆菌感染、血液病、肝病、尿毒症或并用其他抗血栓药物及非类固醇类抗炎药(NSAIDs)时,不论何种剂量的阿司匹林或者其他抗血小板药物均有可能引起原有病损的出血多于安慰剂。

  

  七、怎样预防或减轻阿司匹林副作用?

  (1) 用药前需要充分评估抗血栓和出血的获益/风险比。

  阿司匹林的疗效取决于血栓危险和出血危险二者之间的评估,对于血管闭塞低危患者(<1%/年),受益与出血并发症相抵消。因此,“中国专家共识”强调只在10年冠心病风险≥10%并且没有禁忌证的人群才考虑选用阿司匹林。

  (2) 选用精确肠溶制剂并在必要时加服胃黏膜保护剂或H2受体拮抗剂。

  普通片阿司匹林口服后被近端胃肠道(PH 2~3)快速吸收,并在15~20 min内达到其血浆峰值水平;而精确肠溶片只能在碱性肠液(PH 6~7)中释放并缓慢吸收,使血浆峰值水平时间延迟到60 min以上。因此可以减轻胃、十二指肠的**症状达60%以上。在有溃疡出血史的高危患者,阿司匹林与胃黏膜保护剂(如埃索美拉唑等)和H2受体拮抗剂(如雷尼替丁等)合用时,可以明显减少胃肠**症状与出血副作用,并且不影响疗效。最近Chan等在《新英格兰医学杂志》上报告,将因消化道出血副作用而停用阿司匹林的患者随机分为氯吡格雷组和阿司匹林加胃黏膜保护剂埃索美拉唑组,结果证实,后者出血副作用明显低于前者(0.7%比8.6%,P=0.001),说明加用胃黏膜保护剂可以明显降低阿司匹林的胃肠道副作用。

  (3) 注意避免同服药物间的相互作用。

  阿司匹林与其他水杨酸类药物、双香豆素类抗凝血药、磺脲类降糖药、**类、苯妥英钠、甲氨蝶呤等合用时,可增强它们的作用。糖皮质激素有**胃酸分泌、降低胃及十二指肠黏膜对胃酸的抵抗力,若与阿司匹林合用可能使胃肠出血加剧。阿司匹林与碱性药(如碳酸氢钠)合用可促进排泄而降低疗效,与传统的NSAIDs,如布洛芬合用可使其血浓度明显降低。

  

  八、什么是“阿司匹林抵抗”?

  “中国专家共识”指出,阿司匹林抵抗通常是指阿司匹林治疗未能引起预期的实验室指标变化或未能预防动脉硬化血栓事件的现象,这种现象在其他的抗血小板药物如氯吡格雷中也有报道。目前尚无关于阿司匹林抵抗的公认定义和诊断标准,因此也缺乏严谨的发生率调查。“中国专家共识”还介绍了服用阿司匹林患者再次发生缺血性血管事件的可能原因,以及目前报告用于诊断阿司匹林抵抗的实验室血小板功能测定方法。已有前瞻性临床研究的资料分析显示,阿司匹林反应降低与血管事件风险增加有关,提示应当进一步重视阿司匹林抵抗现象的研究。

  

  九、为什么强调要坚持长期应用阿司匹林?

  高危患者服用阿司匹林预防心脑血管事件应当是一个长期过程,因为阿司匹林长期应用有明显的药效学优势。Ferrari等2005年报告,对住院的1236例ACS患者进行的调查发现,中途停用阿司匹林的患者ST段抬高ACS再发率达39%,而持续服用阿司匹林患者仅为18%(P=0.001),必须注意的是其中大多数为支架内血栓所致。杜克大学Califf等人2002年报告,对确诊为冠心病的25000例患者进行的一项长达20年的生存率调查显示,坚持服用阿司匹林的患者与从未服用者比较,时间越长生存率改善越显著,如其10年生存率分别为85%和47%(相差38%),而20年的生存率分别为67%和25%(相差更明显,42%)。

  

  十、阿司匹林在防止CVD中的价格优势表现在哪里?

  阿司匹林是最便宜的抗血小板药,在各种CVD防止药物中也几乎是最便宜的药物,每天仅需要几角钱。Marshall等对比了各种药物预防心脑血管事件的经济学效益,对于5年冠心病风险≥10%的人群,每预防1例心脑血管事件的花费分别为:阿司匹林3500英镑,基本降压治疗12500英镑,强化降压治疗18300英镑,他汀类61400英镑和氯吡格雷60000英镑。Lamotte 等2005年针对中国人群进行的研究结果显示,对于每年冠心病风险大于1.5%的健康人群,如果采用阿司匹林100 mg/d进行心脑血管事件的一级预防,其10年总医疗费用较不服用阿司匹林组低929元人民币,合每人每年节约92.9元医疗费用。如果以5000万人群计算(中国仅高血压人群就高达1.6亿),则每年可节约医疗费用46亿元人民币。我国是一个有13亿人口的发展中国家,绝大多数心血管病及高危因素患者为中低收入人群,因此“规范应用阿司匹林”应当引起所有医务工作者的关注。