来氟米特的临床应用 转贴

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治疗某个特定疾病，每位临床医生会根据患者的病情和耐受性，处方不同的药物。即使处方相同的药物，往往药物的剂量、用药方式等也是不同的。2005年Clin Exp Rheum杂志上Martin等发表论文显示，随访116例的爱若华治疗的类风湿性关节炎患者（平均年龄55岁，70％女性）1年，爱若华停药率为70％，与2002年**杂志上的论文（随访20月）结果（爱若华停药率78％）相仿。
2007年1月Clin Exp Rheum杂志发表了一项意大利米兰的风湿科专家进行的临床研究。2000年1月至2004年5月期间，该风湿病治疗中心观察了140例类风湿性关节炎患者（服用爱若华），平均年龄59.6岁（31－84岁），男女比例是0.16，平均病程14.74年，既往服用其他DM**s平均为2.3个，其中67.1％患者服用过糖皮质激素，79.3％患者服用过NSAIDs，RF因子阳性占82.8％。91例患者（65％）为爱若华单药治疗，35％为联合用药（MTX：12.1％，抗疟药：18.6％，金制剂：7.9％）。所有的服用爱若华的患者都不是初治患者，其中25例患者（17.9％）应用负荷剂量（100mg/d×3d）。为尽量避免药物不良反应，爱若华的剂量有所减少，平均剂量15.92mg ± 6.75mg，平均用药时间为16 ± 10.88个月。很多患者的爱若华起始剂量为前1月内，20mg/每2d，以后20mg/d维持。
该研究最常见的不良事件是血压升高、腹泻、皮肤损害和肝酶升高，且在负荷剂量组不良事件发生率显著升高（80％ vs. 46.1％）。在试验期间，16.4％患者（23例）提前终止试验，其中2.8％为疗效不佳，13.6％为药物不良事件。试验第30个月时，爱若华停药率为26％，与既往报道比较，略有减少。造成此结果，作者分析原因可能有：1. 爱若华负荷剂量使用者相对较少（17.9％）；2. 为避免不良反应，爱若华维持剂量有所减少，部分患者每周应用20mg 3－4次。综上所述，作者认为爱若华是一个安全有效的DM**s。为争取每位患者获得最大的疗效和最好的药物耐受性，作者建议，可根据具体患者不同的病情和既往病史，调整爱若华的用药剂量，药物剂量可逐渐增加、缓慢调整。
在过去的5年间，类风湿关节炎的治疗策略已经发生了明显的改变，治疗目标也由以前的缓解症状为主转变为改善病程及阻止放射学损害为主，新的治疗药物及新的治疗措施的应用进一步促进了这一目标的实现。来氟米特即为新的抗类风湿关节炎改善病程药（DMADS）之一，在治疗类风湿关节炎方面能够有效缓解临床症状并能够阻止病变关节的放射学损害。已有研究表明：不同药物的联合应用在治疗类风湿关节炎方面可以获得比单药应用更好的疗效，其中以小剂量激素联合DMADS药物最为常用。除了已有的DMADS药物，生物制剂，包括TNF-a拮抗剂、abatacept（选择性T细胞共**分子抑制剂）、美罗华(CD20人鼠嵌合性单克隆抗体)、tocilizumab（IL-6受体抑制剂）等在治疗类风湿关节炎方面也显示了广阔的应用前景，其中TNF-a拮抗剂已获准上市，并取得了较好的治疗效果。虽然上述药物的早期应用能够改善早期类风湿性关节炎患者的关节损害，但是对晚期类风湿性关节炎患者疗效欠佳；而联合用药，如一种DMADS药物联合一种激素或TNF-a拮抗剂对早期RA患者和晚期RA患者均有较好疗效，不仅能够提高患者的临床缓解率，还能够减少关节放射学损害及功能损伤。

       作为金典的DMADS药物，MTX被推荐作为治疗有慢性倾向的早期RA患者的一线用药；由于其独特的药理机制，MTX已经成为其它DMADS药物或TNF-a拮抗剂治疗类风湿性关节炎时的常规联合药物，同其他药物组合相比，TNF-a拮抗剂和MTX的联合应用在改善临床症状和放射学损害方面具有明显的优势，而联合治疗相关的不良反应同MTX单药治疗相比没有差别。

       近来，有研究报道，来氟米特可作为MTX的替代用药联合其他药物治疗类风湿性关节炎，两药相比，总体疗效和安全性相当。因而，来氟米特可用在部分MTX治疗不能耐受的RA患者。迄今为止还没有循症医学的证据证实来氟米特联合其它DMADS药物或TNF-a拮抗剂的疗效要优于单一用药，但是，部分报道称，来氟米特联合TNF-a拮抗剂治疗相关的不良反应发生率相对较低。
     来氟米特同其他DMADS药物的联合应用
        尽管没有对照试验的证据支持，部分研究证实，对早期RA患者，联合用药和单一用药的疗效没有明显差别；但是，一种DMADS药物联合小剂量激素对改善早期RA患者临床症状、阻止放射学损害、控制功能损伤的效果要优于单一用药。虽然目前还没有来氟米特联合治疗的随机对照试验数据，但在一些非随机对照试验，来氟米特和AZA及MTX的联和应用被用以治疗对单一用药无反应的RA患者，相关研究结果还是可以从一定程度上评估来氟米特联合治疗的疗效及安全性。
      由于来氟米特和MTX不同的作用机制，前者主要通过抑制嘧啶的和成途径发挥免疫抑制效应，后者则抑制嘌呤的生物合成，联合用药可以产生叠加效应，理论上可以用以治疗单一用药无效的RA患者。目前，共有两项研究做了相关尝试。一项研究表明，联合应用来氟米特治疗的30位RA患者中，有16例患者达到了ACR20的缓解标准，患者耐受性良好，仅有3例患者发生了转氨酶升高；另一项研究是一个多中心随机对照试验，共入组263位RA患者，平均病程11.6年，所有患者在服用常规剂量或最大耐受剂量MTX6个月以上仍未有所缓解。患者随机分入来氟米特联合治疗组（10mg/天）和安慰剂联合治疗组，疗程24周，部分服用来氟米特症状改善不明显者，来氟米特剂量加倍（10mg/天）。结果显示，同安慰剂联合治疗组相比，来氟米特联合治疗组患者ACR20缓解率明显提高，分别为31.5%和46.2%，差别具有统计学意义（P<0.001）；但是来氟米特联合治疗组患者发生转氨酶升高的比例为31.5%，远高于安慰剂联合治疗组的6.8%，但是半数以上的患者转氨酶仅是轻度升高，且随着治疗时间的延长，这一症状逐渐减轻。另外，一项103名活动性RA患者参与的为期40周的开放性试验证实，来氟米特联合MTX治疗获得了满意的疗效，安全性佳。在一项RELIEF（REal LIfe Effectiveness）研究中，来氟米特治疗24周无明显改善的RA患者被随机分入SSZ联合来氟米特治疗组（N＝56）和SSZ单药治疗组。结果显示，联合治疗组的ACR70改善率相对较高（8.9% vs 0%，P<0.038），且两者安全性相当；尽管联合治疗组DAS28反应率要高于单药治疗组，分别为44.6%和34%，但两者之间没有统计学差别。
迄今为止，还没有研究证实来氟米特联合应用能够增强TNF-a拮抗剂的疗效。然而，回顾性数据及前瞩性的安全性研究显示，在生物制剂应用的基础上，包括TNF-a拮抗剂、IL-1受体阻滞、abatacept，联合应用来氟米特可能对提高疗效具有一定的作用，且不增加药物的副反应。在一项STAR研究中，研究者观察了阿达木单抗（完全人源化的抗TNF-a单克隆抗体）同各种DMADS药物，包括来氟米特联用的疗效。结果显示，来氟米特联合治疗与MTX联合治疗的疗效及安全性相当。另外几项主要为回顾性研究的开放性试验还验证了来氟米特联合英夫利昔治疗类风湿性关节炎的疗效及安全性，其中一项前瞻性的开放实验结果显示，接受来氟米特和英夫利昔联合治疗的20名患者ACR20的改善率为80%，但是，所有患者均发生了不同程度的药物不良反应，其中皮损最为常见。在其他的一些临床试验，其中不乏大样本的临床观察，来氟米特和英夫利昔联合治疗均获得了较好的疗效，整体疗效和安全性同MTX联合英夫利昔治疗相当。而法国的一项研究报告指出，171名RA患者用来氟米特联合英夫利昔治疗9个月后，患者病情改善及总体不良事件发生率同AZA或MTX联合英夫利昔治疗相当。近来，有报道称来氟米特同其他生物制剂，如anakinra、abatacept联合治疗的总体疗效和不良事件发生率与MTX联合治疗相当。但是，目前尚未有来氟米特联合rituximab的试验数据。
         随着来氟米特联合生物制剂的广泛应用，人们已就该治疗方案达成共识，认为，上述治疗措施能够应用于那些对传统DM**s药物无反应的RA患者。但是，由于此前有文献报道负荷剂量的来氟米特联合英夫利昔能造成较高的皮损发生率，相关专家建议降低来氟米特的负荷剂量并延长两种药物应用的间隔时间。
        总而言之，我们已经获得了大量有关来氟米特同传统DM**s药物或生物制剂联合应用的数据，尽管如此，尚未有足够的证据证实来氟米特同传统DM**s药物联用的疗效及安全性。虽然来氟米特和MTX联合应用取得了较好的疗效，但是由于其可能增加患者肝功能损伤的风险，上述治疗方案还未获得欧洲药品管理局的首肯。目前，来氟米特联合MTX仅用于那些对单一用药无反应或对生物制剂有禁忌症的RA患者，且在治疗的同时应密切监测患者的肝功能。
       根据欧洲药品管理局的指导意见，TNF-a拮抗剂同传统DM**s药物的联合应用能够获得优于单一用药的效果，其中MTX和TNF-a拮抗剂的联合被认为是治疗RA最有效的手段。尽管没有随机对照试验数据的证实，汇萃分析显示，来氟米特同生物制剂的联合应用（包括英夫利昔、阿达木单抗、依那西普、abatacept、anakinra）能够获得较好的疗效，总体有效率和安全性与MTX和生物制剂联用相当。因此，来氟米特联合生物制剂可以用以治疗那些对来氟米特单药无反应的RA患者，且对于MTX治疗有禁忌症的RA患者，来氟米特则是很好的替代药物。

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