抗磷脂抗体综合征APS

别**料

抗磷脂抗体综合征APS（antiphospholipid antibody syndrome ）

概念：是一组与抗磷脂抗体相关,以动静脉血栓形成为特征的血栓性疾病。
抗磷脂抗体APL主要包括抗心磷脂抗体ACA和狼疮抗凝物LA。

目前国内外通用第8届国际抗磷脂抗体研讨会标准。必须具备下列条件之一：
①血管栓塞：在任何组织或器官发生一次或一次以上的动脉、静脉或小血管性血栓，除了浅表静脉血栓外，血栓必须为影像学、多普勒检查或组织病理学证实，组织病理学证据为在无明显血管壁炎症的情况下存在血栓；
②与妊娠有关的疾病：形态正常的胎儿，在妊娠第10周或10周以后，发生1次或1次以上不明原因的死亡，通过超声或直接肉眼检查证实胎儿形态正常；在妊娠第34周或34周前，由于严重的先兆子痫、子痫或严重胎盘功能不全，形态正常的新生儿发生1次或1次以上的早产；排除了母亲解剖或激素方面的异常及父母染色体方面的病因，在妊娠10周前，发生3次或3次以上不明原因的连续性习惯流产。
实验室标准：
①用标准化酶联免疫吸附实验，测定β2糖蛋白1依赖的抗心磷脂抗体、间隔至少6周、2次或2次以上血液中存在中、高滴度的抗心磷脂抗体IgG 和／或IgM；
②间隔至少6周，2次或2次以上，按国际血栓和止血学会（狼疮抗凝物质／磷质依赖抗体分会）指南，在血浆中检测到狼疮抗凝物质。
在临床指标中存在一项，且实验室检查也存在一项以上可以诊断。

APS发生栓塞的机制：
①与血管内皮细胞的磷脂结合，使前列腺素合成减少，血管收缩；
②与血小板膜磷脂作用，使血小板聚集形成血栓；
③直接损伤内皮细胞，抑制纤溶酶原激活释放而促进血栓形成；
④中和β2糖蛋白1的抗凝作用。

APS分类：
1、 根据病因分类：（1）原发性抗磷脂抗体综合征；（2）继发性抗磷脂抗体综合征：原因有SLE和其他自身免疫性疾病、淋巴增生性疾病，肿瘤、感染（细菌、病毒、原虫），炎症、药物等。
2、 根据抗体分类：（1）狼疮抗凝因子血栓综合征：伴LA持续阳性，往往引起静脉血栓（2）抗心磷脂抗体综合征：伴ACA持续阳性，主要引起动脉血栓；（3）混合性抗磷脂抗体综合征：指LA、ACA同时阳性。虽其病因、发病机制、临床表现、试验室检查、诊断和治疗不同，但两种综合征均伴有血栓、流产和血小板减少。
3、 根据临床表现分类：Ⅰ型：发生率为46％，以深静脉血栓为主（如上下肢末端、肝、心、肾、肠系膜静脉血栓）和肺梗塞。 Ⅱ型：发生率为21％，以动静脉血栓为主，可发生于冠状动脉、主动脉、颈动脉、周围动脉等。 Ⅲ型：发生率为27％，以视网膜动脉、静脉和脑血管血栓。 Ⅳ型：较少见，约占5％，以上3型混合组成。 Ⅴ型：为胎儿丢失综合征，胎盘血管血栓引起流产，又称胎儿流产综合征。分型与治疗有关。

临床表现：
1、 ACA-T的临床表现主要有：
（1）静脉血栓：上下肢深部静脉、肺栓塞、颅内血管、下腔静脉、肝静脉血栓、门静脉血栓、肾静脉及视网膜静脉血栓等。
（2）动脉血栓：可累及冠状动脉、脑动脉、颈动脉、视网膜动脉、锁骨下动脉、腋动脉、远近端主动脉、冠状动脉移植后闭塞、血管成形术早期失败等。
（3）神经系统表现：小中风综合征、短暂脑缺血发作、视网膜动、静脉栓塞、脑动静脉血栓、偏头痛、舞蹈病、格林－巴利样表现。
（4）皮肤表现：坏死性紫癜、淤血性溃疡、外周坏疽、网状青斑、甲床溃疡等。（5）对孕妇和胎儿的影响：由于胎盘血管炎、胎盘血栓形成及栓塞、坏死性蜕膜血管病变及绒毛间血栓形成，常可导致胎儿丢失或胎儿发育延缓，妊娠早期可以反复发生自然流产，中、晚为其死胎，未治疗者约70％可出现自发性流产或死胎，分娩后2－10天可发生发热、胸膜炎性胸痛、呼吸困难、胸膜渗出、斑片状肺浸润、心肌病及室性心律失常等。
（6）其他：如由发热、腰腹痛、低血压或休克或在抗凝治疗中出现时应考虑肾上腺出血。
2、 LA－T综合征：除与ACA-T有相似的临床表现，还有以下不同点：
（1）血栓以静脉血栓为主；
（2）SLE有LA者占50％，但有血栓者约为10％；
（3）反复自发性流产、神经精神症状、血小板减少多见；
（4）原发性者均为Ⅰ型，而继发性者以Ⅱ型、Ⅲ型为多。
3、 灾难性抗磷脂综合征：为突发的广泛多发性小血管及微血管血栓形成，而外周大血管血栓相对少见，于数日至数周发生多器官功能衰竭。66％有肺受损，多为**S、肺泡内出血，多发性PE，间质性肺血栓形成；78％有肾受累，表现为恶性高血压、肾功能衰竭；50％有心脏病变、HF、心瓣膜关闭不全、心内血栓形成；56％有中枢神经系统病变，表现为嗜睡、木僵、失定向力、抽搐、癫痫状态、垂体坏死、脑梗塞；38％有肝受累；12％有胰腺受累；26％肾上腺受累，表现为肾上腺功能减退，低血压、甚至休克、无力、腰腹痛、电解质紊乱；50％皮肤受累，表现为网状青斑、肢端发紫、下肢溃疡、表浅坏疽。

鉴别诊断：
1、 APL阳性：高滴度ß2-GP-I依赖性Ig-G抗体在数月内反复查均阳性，可确诊为APS。感染导致的抗体阳性往往是短暂的、且Ig-M阳性多于Ig-G阳性。如果患者有狼疮或狼疮样症状、网状青斑、长期的血小板减少、APL长期阳性可确诊。其它导致APL阳性的因素有感染、梅毒、莱姆病、螺旋体病、品他病、HIV、高龄、药物（肼苯达嗪、乙酰脲）、淋巴细胞增生病、高Ig-M血症。
2、 妊娠事件：反复发生流产的妇女有5%-15%、正常妊娠的妇女有0.5%-2%的APL阳性。先天性蛋白C、蛋白S和ATIII缺乏、凝血因子V突变也可导致流产，妊娠并发症、DM。如流产发生在孕中期，APL抗体在妊娠前后持续高滴度，胎盘显示血管改变或血栓形成考虑与APL相关。单次流产，且发生在妊娠10周以前多考虑染色体异常、感染、母体激素水平、解剖结构异常有关。
3、 血栓形成：反复血栓形成的患者的APL阳性有14%。NS、静脉功能不全、少动、梗阻、肿瘤、V因子突变、蛋白C、蛋白S和ATIII缺乏也可导致血栓形成。动脉栓塞的原因还有血小板减少性紫癜、感染、心源性、血管源性无菌性血栓、败血症、高胱氨酸血症、黏液瘤，结节性动脉炎、严重的雷诺氏病。
4、 灾难性闭塞综合症：需与结节性动脉炎、黏液瘤散发血栓形成、心房血栓、动脉粥洋硬化性斑块相鉴别。

治疗：
1、 原则：抗凝，用华法令、低分子肝素治疗血清学检查阳性的血栓患者和有过流产史的怀孕妇女。抗凝作为血清学检查阳性无症状患者的预防性治疗不合适。因为华法令可致畸，仅低分子肝素可用于妊娠妇女。
抗凝治疗开始应用肝素治疗，随后长期口服华法令，剂量要大，使凝血酶原时间与国际标准化比率INR>=3.0，有时甚至更大。
对于有SLE或其它结缔组织病，可用强地松，它队PAPS无效，除非对血小板减少或溶血性贫血有效。
2、 APL阳性、无症状患者：血清抗体为低滴度或一过性无需治疗；中高滴度或持续阳性时，应密切观察、多休息。
3、 APL阳性、症状模糊患者：主诉头昏、非特异性视力障碍、早期流产等，此时没有明确的治疗指征，多数医生给予小剂量的阿司匹林。
4、 单纯APL阳性的儿童患者进行预防性抗凝治疗意义不大。
5、 静脉血栓形成者：用华法令使INR≥3.0。
6、 动脉血栓形成者：给高剂量抗凝剂INR≥3.0，如有促凝因素（近期外科手术、近期生产者）应使用肝素，继之大剂量的华法令，然后用阿司匹林；如没有促凝因素，应不定期用大剂量华法令。有出血的高风险性，LA或ACA正常不是停用抗凝剂的指征，患者仍有形成新的血栓的风险。
7、 治疗继发于SLE的动、静脉血栓应加用免疫抑制剂。
8、 血管闭塞：足量抗凝剂，大剂量糖皮质激素，血浆置换，静脉予免疫球蛋白。
9、 妊娠：
·以往有过10周妊娠后流产史：皮下肝素5000U BID，低剂量阿司匹林。治疗在确定怀孕后开始，直到分娩前一刻，产后用6-12周，激素治疗无用，怀孕之前用肝素也无用。
·以往无流产史或有10周前流产史：常予小剂量阿司匹林。
·以往有妊娠血栓形成史：整个怀孕过程予抗凝治疗，华法令应改为肝素或低分子肝素于妊娠前就用。
·产后治疗：产后3个月形成血栓风险最大，应继续用抗凝药。，肝素不会经母乳传给胎儿。

并发症及预后：APA阳性的患者发生流产的机会增加2-4倍，但大多数患者仍妊娠正常，有的APA阳性患者，虽在妊娠期间没发生血栓，但在随后3-10年内约半数以上出现血栓，10%发展为SLE。多数经治疗的患者胎儿生长仍受限。许多长期APA阳性的患者可出现心瓣膜病需换瓣治疗，动脉硬化可发生，可进展为多发性梗塞。