小儿急性白血病治疗现状与展望

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　　急性白血病(acute leukemia，AL)占小儿恶性肿瘤的首位，严重危害儿童的健康。近20多年来，由于小儿血液病工作者的努力，对小儿急性白血病治疗策略和方法不断改进，使小儿急性白血病的疗效不断提高。目前北京、上海、广州等小儿白血病治疗中心，小儿急性白血病的治疗水平已达到国际先进水平，小儿急性淋巴细胞白血病（急淋, ALL）初治完全缓解(CR)率已达95%以上，5a以上无病生存率(DFS)达70%以上；小儿急性髓细胞白血病(AML)的初治完全缓解率也达75%以上，5 a以上无病生存率也已达40%左右。小儿急性白血病已不再是"不治之症"，而是可治之症，也是当前疗效最好、治愈率最高的恶性肿瘤之一。因此，现代小儿急性白血病治疗根本目的，不仅仅是为使患儿达到完全缓解，而是争取持续完全缓解(CCR)，最终使患儿能够长期无病存活，达到根治的目的。
1　现代小儿急性白血病的治疗对策
　　抗白血病药物的化疗是治疗小儿急性白血病的最重要方法，即使进行骨髓移植(BMT)或造血干细胞移植(SCT)，也有赖于化疗获得完全缓解及大量清除白血病细胞后才能进行。
1.1　小儿急性白血病的治疗原则
1.1.1　按型治疗　首先按细胞形态学分为急性淋巴细胞白血病与急性髓细胞白血病，再依照临床特点以及与预后有关的细胞免疫表型、细胞遗传学等生物学特征又分为不同亚型，制订或选择相应的治疗方案。
1.1.2　化疗策略　１）化疗原则：尽可能早期采用强烈联合化疗，足量、间歇、交替用药，坚持长期治疗3～4 a的方针；２）化疗程序：首先进行诱导缓解治疗，完全缓解后依次进行巩固治疗→髓外白血病防止→早期强化治疗→维持与定期强化治疗等多个阶段，各治疗阶段相互补充，最大限度地杀灭体内白血病细胞并达到根治的目的。强烈化疗期间应该给予强有力的支持疗法，保证化疗的进行。
1.2　早期强烈化疗是保证急性白血病患儿长期无病生存的基础
1.2.1　诱导缓解治疗　是治疗急性白血病的第一步，也是最重要、最关键的一步。应采用强烈联合化疗，足量用药，尽可能大量杀灭白血病细胞，力争在短期内使患儿尽可能达到完全缓解。强烈化疗使骨髓的白血病细胞极度增生状态到骨髓抑制状态是白血病根除的必须过程，此时骨髓内原始白血病细胞＜5%，但体内白血病细胞数由1012（约1kg）减少到残留白血病细胞数106～8（约10mg）。对小儿急性淋巴细胞白血病诱导缓解治疗，目前公认最佳方案为VDLP方案，即长春新碱(VCR)、柔红霉素(DNR)、左旋门冬酰胺酶(L-ASP)、**(Pred)四药联合。对小儿急性髓细胞白血病应用DAE方案，即柔红霉素(DNR)、阿糖胞苷(Ara-C)、足叶乙甙(Eptoside, VP16)三药联合诱导方案为目前国内外公认方案。同时应保证充足的有效剂量，大量杀灭白血病细胞以避免产生耐药。对ALL患儿力争在2～4周内、对AML患儿在6～8周（2～3个疗程）内达到完全缓解。近年研究表明氟美松(dexamethasone，Dex)的抗白血病作用比**强7倍，而且能预防中枢神经系统白血病的发生，近年小儿 ALL化疗方案中，用 Dex代替 Pred，组成VDLDex方案。近年应用去甲氧基柔红霉素(idarubicn，IDA)取代柔红霉素(DNR)治疗小儿急性白血病，对小儿高危ALL或复发ALL应用VI(IDA)LP或VILDex方案，小儿AML化疗DAE方案改为IAE方案均取得较好疗效。目前有的医疗单位至今仍以VP（长春新碱+**）或VCP（长春新碱+环磷酰胺+**）方案作为诱导缓解治疗，应以废弃。此类方案虽最初可获得缓解，但难避免复发，给以后的治疗带来无穷的麻烦乃至前功尽弃。化疗强度的增加应伴随有相应的抗感染措施和支持治疗，以防止早期死亡。
1.2.2　诱导缓解后治疗　经诱导治疗完全缓解后，虽体内白血病细胞数量减少了99%以上，但这只是成功的开始，因体内残留白血病细胞数量还有106～8，如果诱导缓解后不再继续治疗，体内残留的白血病细胞经过一定时间的增殖后可导致复发。因此对白血病患儿获得完全缓解后，必须进行巩固、维持与定期强化治疗，以进一步杀灭残留白血病细胞。对于ALL患儿完全缓解后应用CAT（环磷酰胺+阿糖胞苷+硫鸟嘌呤或巯基嘌呤）方案进行巩固治疗，接着用大剂量氨甲蝶呤-四氢叶酸(HDMTX-CF)疗法3个疗程进行髓外白血病防止，此后再用原诱导方案VDLP或VDLDex或用VP16+Ara-C（足叶乙甙+阿糖胞苷）进行早期强化治疗，以后进行3～4 a的维持与定期强化治疗，如能持续完全缓解( CCR)，此时方可停药。对于AML患儿完全缓解后应用原诱导DAE方案1～2个疗程进行巩固治疗，接着根据条件可选用以下三种方法之一，以彻底消灭残留白血病细胞，争取获得长期无病生存。方法１)应用大剂量阿糖胞苷(HDAra-C)+DNR（或VP16）6个疗程，作根除性强化治疗，约18个月可终止治疗；２）选用DAE、DA（柔红霉素+阿糖胞苷）、COAP（环磷酰胺+长春新碱+阿糖胞苷+**）等方案作定期序贯治疗，维持3a左右可中止治疗；３）若有HLA相合的骨髓或造血干细胞供者，完全缓解后6个月，可进行骨髓或造血干细胞移植。
1.3　进行有效的髓外白血病防止是获得长期无病生存的关键之一　髓外白血病是造成白血病复发与治疗失败的主要原因之一。在急性白血病早期，各重要脏器均有不同程度的白血病细胞浸润，尤其是中枢神经系统和睾丸，由于血脑屏障和血睾屏障的存在，一般剂量的抗白血病药物不易透过屏障到达中枢神经系统及睾丸，使得其中的白血病细胞不能被消灭而继续增殖，成为白血病细胞的"庇护所"。随着小儿急性白血病完全缓解期延长，中枢神经系统白血病(CNSL)及睾丸白血病(TL)的发生率增加，1981年Stawart报道CNSL发生率高达50%，一旦发生中枢神经系统或睾丸等髓外白血病，则使治疗困难，最终导致白血病骨髓复发而治疗失败。有效的髓外白血病防止有助于降低白血病复发率，提高持续完全缓解率及长期无病生存率。近年进行了有效的髓外白血病的防止，使CNSL发生率降到10%以下。目前对髓外白血病的防止，主要有以下三种方法：１）自诱导治疗开始定期进行三联（氨甲蝶呤+阿糖胞苷+氟美松）鞘注治疗；２）完全缓解巩固治疗后定期的HDMTX-CF［MTX 3～5g/（m2*次）］疗法，以替代颅脑放疗，总疗程为10个疗程；３）对3岁以上高危ALL在完全缓解后6～12个月进行颅脑放疗，总剂量12～18　Gy，一般采用60钴和直线加速器全颅照射，颅脑放疗后禁用HDMTX-CF治疗，以免发生脑白质病。最近美国St Jude儿童研究医院发现颅脑放疗还可引起脑瘤，故目前在世界范围内，已应用大剂量化疗(MTX或Ara-C)加三联鞘注化疗来替代颅脑放疗。
1.4　应用诱导分化治疗　实验研究证实维甲酸(retinoic acid，RA)等诱导分化剂可以诱导早幼粒白血病细胞分化为成熟阶段的粒细胞。1986年由我国王振义教授等在国际上首次使用全反式维甲酸(all-trans retinoic acid，ATRA)治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)获得显著疗效，为白血病的分化治疗开辟了一条新的途径。该疗法的优点是：疗效高，完全缓解率在80%～90%，并发症少，无骨髓抑制，副反应轻。经推广应用后，其疗效已被国内外学者所公认，ATRA现已列为APL诱导缓解的首选药物。经过10多年的临床研究，小儿APL用ATRA的合适剂量是20～30mg/（m2*d），口服，用药时间40～60d，多数患儿在28～42 d获完全缓解，完全缓解率达90%左右，这是除了化疗以外，治疗白血病的第二个里程碑。
1.5　造血生长因子在强烈化疗中的应用　 抗白血病药物的强烈化疗在杀伤大量白血病细胞的同时，也杀伤骨髓中正常造血干（祖）细胞，导致骨髓抑制与粒细胞缺乏，可发生各种严重感染。临床研究证实造血生长因子重组人粒细胞集落**因子(rhG-CSF)或重组人粒巨噬细胞集落**因子(rhGM-CSF)对小儿急性白血病化疗后骨髓抑制与粒细胞缺乏有明显疗效，rhG-CSF或rhGM-CSF可**骨髓粒系干（祖）细胞增殖、分化、成熟与释放，促进骨髓抑制恢复，粒细胞迅速回升，缩短粒细胞缺乏时间，减少严重感染的发生与加速感染的控制，以保证化疗的进行。rhG-CSF或rhGM-CSF应用时机：一般于化疗结束后24 h应用，化疗前如白细胞数＜2×109/L或中性粒细胞绝对数(ANC) ＜1×109/L者，在化疗前用rhG-CSF 2～3 d。rhG-CSF或rhGM-CSF应用剂量：5～10ug/(kg*d)，用至ANC＞1.5×109/L停药，应用rhG-CSF或rhGM-CSF疗程时间，与骨髓抑制的严重程度有关，一般用3～5 d，重度骨髓抑制者需用10 d以上。rhG-CSF与rhGM-CSF对小儿急性淋巴细胞白血病化疗所致骨髓抑制的修复与粒细胞回升的疗效已被肯定。但在小儿急性髓细胞白血病化疗中应用，是否会促进白血病的复发，这是临床上所关心的问题。有人观察到，rhG-CSF或rhGM-CSF在体外实验可**髓性白血病细胞生长。但临床研究表明，rhG-CSF或rhGM-CSF与化疗联合应用，rhG-CSF或rhGM-CSF可促使静止期(G0)白血病细胞进入对化疗药物敏感的G1和S期，有利于周期特异性药物的杀灭作用，有利于提高急性髓细胞白血病完全缓解和持续完全缓解率。最近研究表明，正常粒系细胞上G-CSF受体多于髓性白血病细胞上10～100倍，故急性髓细胞白血病化疗中应用rhG-CSF或rhGM-CSF不会引起白血病复发。但多数学者认为在急性髓细胞白血病诱导期如果原始粒细胞过多时不宜使用rhG-CSF或rhGM-CSF。

2　小儿急性白血病治疗的展望
　　采用现代小儿急性白血病治疗策略，已能使50%～70%的ALL患儿和30%～50% AML患儿获得长期无病生存，其中大部分已治愈。但仍有30％～70%的急性白血病患儿尚有待进一步提高其治疗水平。
2.1　进一步提高难治性、复发性白血病的治疗水平　１）耐药的逆转治疗：难治性与复发性白血病患儿，多数由于对抗白血病药物产生多药耐药性(MDR)而使治疗失败。对难治性、复发性病例已检测出76%有由多药耐药基因(mdr-1)又称P-170糖蛋白(P-gp)。现已尝试在化疗时同用环孢菌素-A(CsA)和钙通道阻滞剂（如异搏定等）可逆转白血病细胞的耐药性，可期望mdr-1的临床研究将为小儿急性白血病的治疗带来新的方法。２）造血干细胞移植：目前认为对高危ALL、AML与难治性、复发性白血病主张进行骨髓移植或造血干细胞移植可提高长期无病生存率。由于我国实行独生子女政策，找到HLA相合的供髓（造血干细胞）者非常困难。近年来探索亲属间与非亲属间的HLA相合的脐血造血干细胞移植的研究，为小儿急性白血病治疗开辟了新的途径。
2.2　探索白血病治疗的新途径　１）个体化治疗的探索：如何根据各个患儿的白血病细胞体外药物敏感试验、血药浓度及药代动力学的检测选用抗白血病药物，并制定不同的给药方案，以保证血药浓度，最大程度地杀伤白血病细胞。２）细胞凋亡理论在小儿白血病治疗中的应用前景：细胞凋亡亦称程序化细胞死亡，是一种不同于坏死的细胞**行为。已有证据表明凋亡抑制基因表达增强和（或）凋亡活化基因受抑制是白血病发生的机制之一。通过调控凋亡基因促进白血病细胞凋亡，可能是治疗白血病的新途径。３）单克隆抗体（单抗）导向药物的研究：应用有关单抗弹导性导向药物以专一杀灭白血病细胞的化疗策略在探索中。４）基因疗法：白血病的基因治疗是转移一个或多个有功能的基因到宿主细胞，它的表达产物有利于杀伤白血病细胞或保护正常造血干细胞免受化疗的严重损害，活化抑白血病基因或消灭白血病基因等。关键问题是如何选择基因导入途径、载体、靶细胞等，如何提高导入基因的成功率和持续有效率。该疗法还处于实验阶段，但要认识到这是根治性疗法，以期早日用于临床。
2.3　进一步提高小儿急性白血病治疗的整体水平　由于对小儿急性白血病治疗需要较高的专业技术水平，而目前多数医疗单位受到专业水平的限制，特别是对小儿急性白血病治疗策略与化疗规律缺乏足够的认识，所以小儿急性白血病的治疗水平与一些治疗中心相比还有相当的差距。因此为进一步提高整体治疗水平，首先应加强有关小儿急性白血病治疗策略等的继续教育，提高儿科临床医师对小儿血液病、特别是小儿白血病治疗的专业技术水平。其次加强基层儿科临床医生与一些白血病治疗中心的协作，建立一支儿科血液专业医师队伍，全面推广现代小儿白血病规范化的治疗策略，进一步全面提高小儿急性白血病长期无病生存率。