【不孕不育专题】妇女高雄激素症的诊断与处理

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妇女高雄激素症的诊断与处理
张以文 北京协和医院 妇产科

一．正常妇女雄激素生理　　
       正常妇女体内雄激素来自卵巢、肾上腺分泌和外周组织内的相互转换。内泡膜细胞是卵巢合成与分泌雄激素（主要是雄烯二酮）的主要部位，其生成量约占育龄妇女体内雄烯二酮总生成量的 50% 。卵巢间质细胞和门细胞主要合成与分泌睾酮（T）， 其分泌量约占育龄妇女体内睾酮总生成量的 25% 。肾上腺网状带主要合成分泌脱氢表雄酮（DHEA）及其硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）。 睾酮在皮肤、毛囊等组织中由 5α还原酶催化，转变为双氢睾酮（DHT）。正常妇女体内主要雄激素的来源、生成率、生物效能及血内浓度见下表。
正常育龄妇女体内主要雄激素的生物效能、来源、生成率及血浓度
雄激素 (名称)         生物 效能         生成率         来源 (%)         血浓度
                (mg/日)           卵巢         肾上腺         外周转换         (ng/ml)         (nmol/L)
睾酮         1.0         0.19-0.25         25         25         50         0.26-0.84         0.9-2.9
双氢睾酮         2-3         0.06         　        　        100         0.05-0.3         0.17-1.03
雄烯二酮         0.2         2.4-3.2         45-50         40-45         10         0.5- 2.5         1.72-8.6
DHEA         0.03         8.0         10         90         　        1.3-9.8         4.5-34
DHEAS         0.03         17.0         <5         >95         　        400-3200         790-6318
　　 妇女血液中， 78% 的 T 、DHT 与性激素结合球蛋白（SHBG）结合， 20% 的 T 与白蛋白结合， 游离部分仅占 1 ～ 2% 。只有游离及与白蛋白结合的部分能发挥生物效能。与 SHBG 结合的部分则起着储存库的作用。雌激素及甲状腺素促进 SHBG 的合成，雄激素、胰岛素、肥胖则起相反的作用。
　　 女性体内性激素主要在肝内代谢，与 SHBG 的结合抑制其代谢，故其代谢速率与 SHBG 结合容量成反比；例如体内雄激素水平过高时， SHBG 合成被抑制， T 代谢加速，以维持血游离 T 水平恒定。
　　 睾酮、雄烯二酮、 DHEAS 代谢为雄酮、原胆烷醇酮，主要以葡萄糖醛酸盐的形式经尿排出。 DHT 在细胞内转换为 3α、3β雄烷二醇及其葡萄糖醛酸盐（3α Androstanediol glucuronide ， 3α-diol G），再经肾排出体外。雄烯二酮、 DHEAS 代谢为雄酮、原胆烷醇酮（17 酮类固醇），由肾脏排出体外。
二．女性高雄激素症概述
　　（一）定义：妇女体内雄激素生成过多或作用过强。有报道15%-30% 的妇女有高雄激素症相关的症状。
　　（二）病理生理：
　　l. 卵巢雄激素分泌增多，可由卵巢泡膜细胞或间质细胞良性增生，或者合成雄激素的关键酶 - 细胞色素 P450 17α酶功能亢进引起； 也可因卵巢分泌雄激素的肿瘤所致。
　　2. 肾上腺网状带细胞良性增生或肿瘤，分泌雄激素过多。
　　3. 高雄激素抑制肝脏 SHBG 的合成，使有生物活性的游离 T 浓度增高。
　　4. 循环中弱雄激素-DHEA 和 DHEAS 转化为效能强的雄激素 - 睾酮和雄烯二酮增加。
　　5. 靶器官（皮肤、毛囊、皮脂腺）摄取睾酮增加， 5α还原酶活性过高，生成 DHT 过多，或雄激素受体敏感性过高，使生物效能增强。常由遗传因素决定。

　　（三）临床表现
　　1. 多毛，痤疮，皮脂增多
　　 　多毛指妇女终毛的过度生长和男性化分布（面部，乳周，下腹等部位）。为雄激素对毛囊**过度或毛囊反应性过强所致。高雄激素症的妇女中 40%-80% 有多毛。 多毛的程度与血雄激素升高的程度并不平行。毛囊皮脂腺生成 DHT，**皮脂腺分泌过盛、皮脂中游离脂肪酸过高，亚油酸过低，毛囊漏斗部角化过强，角质栓不易脱落、加上痤疮丙酸菌感染引起痤疮。可表现为粉刺、丘疹、脓疱、结节、囊肿、瘢痕等。
　　2. 高雄激素抑制卵泡发育，引起月经紊乱，无排卵，不育。
　　3. 去女性化与男性化：**萎缩、月经稀少或闭经、**增大，声调低沉，喉结突出，颞顶脱发、肌肉发达。
　　4. 若伴有胰岛素抵抗，高胰岛素血症，则可有肥胖、皮肤黑棘皮症。

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三．引起妇女高雄激素症的疾病
多囊卵巢综合征（PCOS）间质泡膜增殖症特发性多毛症先天性肾上腺皮质增生卵巢分泌雄激素的肿瘤皮质醇增多症（库欣综合征）甲状腺功能异常高催乳素血症其他（药物性高雄激素症等）

　　（一）多囊卵巢综合征（PCOS）
　　　临床表现：　　 　　
　　症状：青春期后发病，月经紊乱（以稀发月经最常见）、排卵障碍、不育，多毛、痤疮、肥胖等   
  　　　血激素改变：除高雄激素外， LH 、 FSH 水平比值增高，高胰岛素，高雌酮、雌二醇水平相当于中卵泡期水平。 10%-30% 的患者可有轻度高泌乳素血症。     
　　　B 型超声检查：卵巢增大，一个切面 2-8mm 直径卵泡 >10 个，间质回声增强
　　病理生理变化 ：
　　1． 生殖障碍
　　（ 1 ）下丘脑 GnRH 脉冲分泌频率加速，振幅也增大。使 LH 分泌增高， FSH 则正常或偏低。肥胖对 GnRH 脉冲分泌振幅有负面影响，血 LH 水平常不增高。
　　（ 2 ） LH **卵巢泡膜细胞功能亢进，生成过多雄激素； 并在外周转化为过多的雌酮（ E1 ），雌酮又**垂体，使其对 GnRH 的敏感性增高， LH 分泌更加增多，形成恶性循环。 E1 腺外生成量无周期性变化，形成对下丘脑垂体异常反馈信号。导致无排卵、无孕酮对抗、子宫内膜增生 。 卵泡期过高的 LH 还可诱导卵母细胞过早成熟，影响受精、妊娠或导致早期流产。
　　（ 3 ） FSH 不能激活颗粒细胞芳香化酶生成 E2 ，募集后发育的小窦状卵泡不能继续发育成熟，即优势卵泡选择受阻。可能与卵泡内有阻断 FSH 作用的物质有关。
　　（ 4 ）肾上腺网状带分泌的雄激素与卵巢之间也通过激素交流互相影响对方的功能。
　　2． 代谢障碍 　
　（ 1 ） 选择性胰岛素抵抗：指对糖代谢的调节作用减弱，即正常水平的胰岛素所运转的葡萄糖量低于正常，引起 分泌代偿性增加及高胰岛素血症。非肥胖患者中约占 30% ，肥胖患者中约占 75% ，且程度更严重。发生机制尚不清楚，可能继发于胰岛素作用途径中多个环节异常。

**卵巢间质细胞生成睾酮增加抑制SHBG合成，使游离睾酮上升促进细胞色素P450 17a 酶活性作用于垂体，增加GnRH**的LH分泌与LH协同作用，增加雄激素分泌

　　（ 2 ） 脂代谢异常：约 40%PCOS 患者有内脏型肥胖、血甘油三酯升高、高密度脂蛋白降低。腹部皮下脂肪对儿茶酚胺抵抗，脂肪分解减低；相反，内脏脂肪分解却增高，引起游离脂肪酸增多，进而加重胰岛素抵抗。
　　（ 3 ）生长激素（GH） - ** 1 （IGF1）轴功能异常：非肥胖 PCOS 患者 GH 脉冲幅度增高约 30% 。而肥胖 PCOS 者 GH 脉冲幅度均值却减低 50% ，已证明胰岛素、 GH 、 IGF1 等非生殖的代谢激素与**有协同作用，促进卵巢雄激素的生成，成为一类 Co-gonadotropin 。
　　（ 4 ）某些 PCOS 患者可能是代谢综合征的一个早期表现。代谢综合征的核心是胰岛素抵抗，伴有肥胖、血脂异常或高血压，是冠心病发生的高危因素。不同严重程度的各种胰岛素抵抗状态都可出现 PCOS 。 PCOS 患者代谢障碍的长期影响使她们到达围绝经及绝经后期发生Ⅱ型糖尿病、高血压、冠心病、子宫内膜癌、乳癌的机率增高。
　　病因：
   　 未明。由于本症的家族聚集特点，考虑下丘脑 GnRH 脉冲发生器异常、胰岛素抵抗、卵巢泡膜细胞细胞色素 P 450C 17 α酶功能亢进等可能各存在着遗传易感性，或者它们之间存在着某种共同的遗传学联系？已有证据提示与本症发病的侯选基因位置在胰岛素受体基因 19p13.3 等 ; 但还未找到特异的 PCOS 基因。可能 PCOS 与多个基因异常有关。此外，环境因素，如出生前宫内环境高雄激素、丙戊酸等物质的暴露对本症发病也有影响。
　　（二）间质泡膜增殖症（ stromal hyperthecosis ）：
　　本症雄激素过多程度较 PCOS 严重， E1 水平也高，伴发子宫内膜腺癌较多；胰岛素抵抗及高胰岛素血症较重，血清 LH 水平正常或低于正常；卵巢内卵泡较小，黄素化泡膜细胞散在于间质内呈岛状分布；诊断需依靠术后病理，氯底酚促排卵常无效。 　
　（三）特发性多毛症：
     　指临床有多毛，但月经规则并有排卵，激素指标及Ｂ超声像正常者。常有明显的家族倾向，其病因可能是毛囊 5 α还原酶活性过高，检查血 3 α葡萄糖醛酸雄烷二醇 (3 α -Adiol G) 可有增高。
　　（四）先天性肾上腺皮质增生：
   　 21 羟化酶缺乏型有女性外生殖器畸形，出生时即可发现。迟发性 21 羟化酶缺乏症在青春期后发病者，易于 PCOS 混淆。鉴别方法是血 17 α OH 孕酮基础值或 ACTH **后反应值增高。 11 β羟化酶缺乏症的轻型有不同程度外生殖器异常、高血压。治疗应选用氢化可的松或醋酸可的松 20-40mg/d, 并监测血 17 α OH 孕酮、睾酮等，避免抑制不足或剂量过大引起生长抑制及皮质醇增多症。
　　（五）卵巢分泌雄激素的肿瘤：
　　1． 支持间质细胞瘤： 98% 为单侧，发病年龄以 11-45 岁多见，分化程度差者发病早。男性化表现较重，血雄激素水平接近男性，影像学检查可看到盆腔占位性病变。对年轻要求生育的 I 期患者，行患侧附件切除术即可。对年长、无生育要求或临床分期已晚的患者，应行全子宫双附件切除术；分化不良者应辅以 PVB 化疗或放疗，并长期随诊。高分化瘤无复发，中分化瘤 10 年生存率约为 90% ，低分化瘤为 40% ，网型瘤予后差。
　　2． 脂质细胞瘤： 间质细胞瘤最常见于绝经期妇女，瘤体直径平均 2.4cm, 一般皆为良性，全子宫双附件切除术是最常用的治疗方法，年轻患者行患侧附件切除术即可。
　　（六）皮质醇增多症（库欣综合征）：
　　可有垂体 ACTH 瘤或增生伴肾上腺皮质增生、异位 ACTH 瘤（支气管肺癌、胰岛癌）或由肾上腺皮质腺瘤或癌引起。临床症状及体征独特，如满月脸、乏力、紫纹、高血压及精神失常；血清皮质醇水平增高，并失去昼夜节律，可以午夜**试验进行诊断；肾上腺超声、颅脑 CT 扫描或 MRI 、核素肾上腺扫描等或可找出占位病变。治疗应根据病变定位行经蝶垂体瘤切除，辅以放疗或药物治疗； 或肾上腺手术治疗。
　　（七）甲状腺功能异常：
　　（ 1 ）　甲状腺功能亢进：引起 SHBG 升高。总睾酮也升高。睾酮转化为雄烯二酮，雌二醇及雌酮也高。 E2 的 2 －羟化酶途径代谢增强，引起无生物活性的儿茶酚雌激素增高， FSH 低或正常而 LH 偏高、 PCO 征。检测灵敏 TSH 、 FT ３ 、 FT ４ ，即可鉴别。
　　（2）　甲状腺功能减低时， SHBG 水平下降，引起雄激素与雌激素代谢改变引起不正常的反馈，导致慢性无排卵及 PCO 。可测 T 4 低， TSH 增高诊断。甲状腺素治疗疗效显著。
　　（八）高催乳素血症：
　　催乳素升高， FSH 、 LH 、雌激素低水平，有时可检测到垂体腺瘤。溴隐亭为特效的治疗。
　　（九）其他：
　　药物性高雄激素症：如服达那唑等雄激素药、苯妥英纳等。 　　两性畸形，如真两性畸形、 45XO/46XY 性腺发育不全。可有内外生殖器畸形、染色体异常。

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四．女性高雄激素血症的诊断及鉴别诊断　
　（一）诊断：女性高雄激素血症诊断的要点在于查明雄激素来源及病因。
　　1．病史
　根据发病情况协助诊断，较早伴发月经异常者，病因可能在卵巢。有库欣 (cushing) 综合征表现而出现月经失调较晚者，病因可能在肾上腺。短时间内出现明显多毛及男性化者，应考虑产生雄激素的肾上腺或卵巢肿瘤。 CAH 患者自幼即出现外生殖器发育异常，并可有糖盐代谢异常的表现。多毛而排卵功能正常者，多为特发性多毛症。
　　2．辅助检查
　　(1) B 超、 CT 或 MRI ，以排除卵巢、肾上腺或垂体肿瘤。
　　(2) 激素测定：多需检测血 FSH 、 LH 、 T 、 DHEA-S 等激素水平。
　　（二）鉴别诊断
     　妇科常见的高雄激素血症的临床表现相似，有程度上的不同，较难鉴别，但可从其不同的发病机制、生殖激素的变化进行鉴别诊断（见下表）。多囊卵巢综合征时睾酮轻度升高或在正常范围高限，但 LH 升高且 LH:FSH ≥ 2. 泡膜细胞增生症有时难与多囊卵巢综合征区别 , 但 LH 正常 , 睾酮升高较明显 , 必要时作卵巢活检 .21- 羟化酶缺陷时睾酮升高明显 , 个别患者可 >6.94nmol/L, 需与分泌雄激素肿瘤鉴别 . 分泌雄激素的卵巢肿瘤以睾酮明显升高为特征 , 常达 6.94-10.41nmol/L 。但非肿瘤性疾病亦有时可达如此水平。若同时伴有 DHEA-S 升高，往往 >21.60umol/L ，则提示肿瘤可能来自肾上腺。超声，必要时 CT 或 MRI 检查有助诊断。肾上腺皮质增生症以睾酮和肾上腺皮质激素升高为特征，可作抑制试验以资鉴别。特发性多毛症的特点为除多毛外，无其他异常表现，且雄激素在正常范围，唯有双氢睾酮的代谢产物 3 α -diol-G 升高。

常见妇科高雄激素血症的激素变化

激素         多囊卵巢综合征         泡膜细胞增生病         21- 羟化酶缺陷         皮质醇增多症         肿瘤（卵巢，肾上腺）         特发性 多毛
LH         升高         正常         正常         正常         正常         正常
T         2.429-4.164 nmol/L         75.205 nmol/L         升高         升高         >6.94 nmol/L         正常
DHEA-S         1/2 患者升高         正常         常正常         稍升高         正常 , >18.9umol/L         正常
17-OHP         正常         正常         升高         正常         正常         正常
F         正常         正常         正常         升高         正常         正常
3 α -diol-G         正常         正常         正常         正常         正常         升高

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五.女性高雄激素症的治疗　
　　高雄激素血症的治疗旨在减少雄激素产生和作用，改善患者症状。在诊断明确后应进行病因治疗，如系 CAH 患者使用肾上腺糖皮质激素，卵巢、肾上腺或垂体肿瘤行手术或放射治疗。本文主要介绍高雄激素血症的药物治疗。
　　（一）孕激素或口服避孕药 ：
     　抑制 LH 分泌，减少卵巢源雄激素生成。对抗雌激素对子宫内膜的增生作用。停药后效果维持 2-3 月。适应证：
      1 不规则出血者药物刮宫，常用肌注天然孕酮 20 mg/d ， 3-5 天，尽量不加用雄激素。
      2 调整月经周期，防止内膜增生和癌变，可于周期第 16-19 天用醋甲孕酮（ MPA ） 6 mg/d ， 10 天，停药后等待撤退出血。
       3 治疗子宫内膜增生。若子宫内膜单纯或复合增生则 MPA 可加到 10 mg/d ， 10 天。停药后不久月经紊乱仍然会复发，故疗程很长，可间断使用。 非典型增生者应根据病变轻重、患者年龄、有无生育要求决定治疗方案。可用更高效的孕激素，如左诀诺孕酮 2-4 mg/d 、己酸孕酮 500 mg/ 周。
       4 治疗多毛，则疗程须长达 3-6 月才能见效。停药不久症状会复发。
       5 孕酮试验阴性则与雌激素序贯合用，诱导人工月经。
        6 不需生育的患者可用口服避孕药，要求生育而对氯底芬（ CC ）耐药的患者可用口服避孕药 3 ～ 6 个周期后，再服 CC 促排卵，可能提高疗效。
  　　　口服避孕药 含雌激素有助于升高 SHBG ，减少游离 T 的组分。达英-35( 复方醋酸环丙孕酮片 CPA) ：每片含炔雌醇 35 μ g 和 CPA 2mg 。 CPA 为 17-OH 孕酮，自身无雄激素活性，可与雄激素 竞争结合雄激素受体，促进睾酮的代谢，抑制皮肤5α还原酶活性。达英-35具有独特的调节受体水平和改变酶活性的作用，从而能有效缓解高雄激素症状。  
　　（二）痤疮与多毛的治疗  
    　痤疮是最常见的皮肤问题。而痤疮病人的血浆雄激素水平大多正常，大部分痤疮患者的皮脂腺可能对雄激素反应过强。因此，抗雄治疗能有效抑制皮脂腺功能增加。多毛较轻，如不影响排卵及月经不一定需治疗。多毛重时，常因心理和美容问题要求治疗。疗程至少 6 个月才显疗效。长期用药应防止药物副作用。
　　1． 雄激素受体拮抗剂：
　　醋酸环丙孕酮（ CPA ） ：即达英 -35，具有独特的抗雄作用。具体表现为：
    （1）受体水平作用：竞争性抢占细胞核中睾酮和双氢睾酮的受体酶，通过肝脏增加雄激素代谢产物的清除率，降低5α-还原酶在皮肤的外周活性。对各种程度和类型的痤疮均有效。
     （2）抗促性腺作用：减少LH分泌，抑制卵巢雄激素的分泌；
      （3）增加SHB***平，降低游离睾酮水平。口服CPA后吸收完全，2小时后血药浓度达峰。连续8天后血浆浓度达稳态。可储存于脂肪组织。半衰期约4天。CPA主要随胆汁排出，1/3由尿排出。治疗痤疮2-3个月即有效，6个月后，3/4左右的患者脸部痤疮痊愈。但多毛者疗程长。卵巢体积缩小，小卵泡数下降。血LH、FSH、E2、T、A2、DS下降，SHBG增加，INS、PRL、葡萄糖、肝肾功能均无变化。但长期应用应注意对糖代谢、血脂、肝功的影响。
　　安体舒通 ：
       是醛固酮拮抗剂和利尿剂，又是抗雄激素药物。它抑制 5 α还原酶活性，与 DHT 竞争结合雄激素受体而抑制雄激素的作用。大剂量时可干扰细胞色素 P 450 17 α酶活性和雄激素的合成。是治疗多毛的有效药物。口服后 1 ～ 3 小时血药浓度达峰， 12 小时后开始下降，半衰期约 20 小时，可每天口服一次。大部分患者需 50 ～ 100mg/d 。肾功能不全及高钾血症者禁用。自低剂量起应用，每个剂量的第 1 ～ 2 周，必须监测血压及电解质，防止高钾低钠血症。剂量调整后至少应用 3 ～ 6 月。初用时有暂时的利尿作用，以后有不规则出血。 PCOS 闭经或月经稀发患者可见到正常月经恢复，少数可见到 LH 下降，但一般血清睾酮、双氢睾酮、雄稀二酮、 DS 均无变化。用药 6 ～ 12 月后才可出现多毛好转。但治疗期间应避孕，以免影响胎儿生殖器官的发育。一般建议与口服避孕药同时服用，可增加对多毛的疗效。
　　2． 物理治疗： 有采用紫翠宝石激光（ Photogenica Apogee 40 T10 激光机），波长 755um ，作用是破坏毛囊，以达到治疗多毛的目的。多毛广泛时须分次进行。照射时间为千万分之一秒，故皮肤不留疤痕。

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　　（三）胰岛素抵抗的治疗
　　1． 减轻体重 ：可减轻高胰岛素血症和高雄激素血症，改善月经、排卵、甚至妊娠。具体方法是：
        1 、饮食控制    首先作 3 天的三餐饮食品种及量记录，由营养师根据全国营养学会的各地食物品种测定书，计算进食的热量，糖、脂肪、蛋白质及部分微量元素含量，指导调整食物结构。
        2 、体育锻炼：增加能量的消耗，长期坚持，每天持续半小时以上，对预防心血管病危险也有利。
　　2． 胰岛素增敏剂：
　　二甲双胍（ metformin ）： 可抑制肝糖原异生及肝葡萄糖的输出。提高外周组织对葡萄糖的摄取及利用，纠正胰岛素抵抗，降低血胰岛素水平，而不影响胰岛素的分泌，可使高血糖降低，但不使正常血糖下降。还可直接抑制人卵巢泡膜细胞雄激素的生成。 1994 年来陆续报道二甲双胍治疗肥胖与非肥胖 PCOS 患者都有效。血胰岛素水平降低。 LH 、 A 生成减少。月经、排卵恢复，甚至妊娠。二甲双胍予治疗后再用氯底酚促排卵，成功率远较安慰剂组高；还可纠正血脂异常、对体重影响的报道不一致。有一定降血压作用。并减低血纤溶酶原抑制物 -1 水平。副作用有轻微厌食、腹泻、恶心、上腹不适等，餐前或餐中服用可减轻之。一般不引起低血糖。对血清肌酐高于 15mg/L 、心衰、糖尿病酸中毒、肝肾疾患者慎用。目前尚无长期用药安全性的资料。人类妊娠早期用药安全性资料的结果不一致，故目前仍推荐早孕期停用。对使用前是否须确认患者存在胰岛素抵抗、及其合适的剂量等尚存在分歧意见，但一般认为可作为一种辅助治疗。
　　　　噻唑烷二酮类（ thiazolidinedione ， TZD ）： 是过氧化体增殖激活受体（ PPAR g ） 高度选择性和强力的激动剂，能通过结合 PPAR g ，引起调节胰岛素效应有关的多种基因的转录，从而提高了胰岛素的敏感性。罗格列酮（ rosiglitazone 商品名文迪雅）。 2001 年有报道 1 例 PCOS 患者口服罗格列酮 4mg/ 日， 2 月后月经恢复，胰岛素敏感性改善，总 T 及 FT 下降； 5 个月后妊娠并顺利分娩。国内郑志群也报道了 4mg/ 日共 12 周的结果， 30 例月经稀发 PCOS 患者， 25 例恢复排卵。肝肾功能均正常。一般疗程为 3 个月，若效果不满意，停药 1 个月后再用。罗格列酮也可纠正脂代谢紊乱。罗格列酮不适用于肝功不良、Ⅱ型糖尿病或酸中毒、心功能不良水肿患者。动物实验有使胎儿发育延迟，故妊娠哺乳妇女及 18 岁以下患者不推荐服用。不良反应有轻 - 中度贫血和水肿，不建议与二甲双胍合用。  
　　虽然胰岛素增敏剂的以上效果令人鼓舞，但在推荐作为临床一线治疗前，仍然需要进行多中心更大样本的前瞻性随机对照研究，以进一步确认其疗效、适应证及安全性。
　　（四）促进生育
　　1． 药物促排卵治疗 ：       在肯定本周期要求怀孕、男方**及女方输卵管正常后用。
　　（ 1 ）枸橼酸氯底酚（ CC ）
　　口服后吸收快。通过肝脏代谢，由粪便、尿、胆汁中排泄，半衰期约为 5 天。氯底酚能与内源性雌二醇竞争结合靶器官雌激素受体，解除其对下丘脑垂体的负反馈抑制，促使下丘脑 GnRH 及垂体 FSH 、 LH 的分泌，进而**卵泡发育。
       指征是： 1 ）无排卵或稀发排卵导致不育，血 PRL 水平正常，最好是孕激素试验阳性者； 2 ）与 FSH 促排卵治疗合用可以减少 FSH 剂量。
      禁忌症： 1 ）妊娠， 2 ）肝脏疾患， 3 ）不明原因的异常子宫出血，应除外子宫内膜非典型增生或癌症； 4 ）卵巢增大或囊肿。用法从略。 若 BBT 无双相，可加至 100 ～ 150mg/d 以观察疗效，连服 3 个周期。若仍无排卵作为耐药论。若雄激素过高、氯底酚治疗效差，可先给抗雄激素或口服避孕药治疗再给氯底酚。临床常在促排卵前给予达英 -35 治疗 3-6 个周期后，再给氯底酚，可提高疗效。
  　　用氯底酚后 70%-80% 患者排卵， 30%-40% 妊娠。造成高排卵率和低妊娠率原因有： 1 ）黄体功能不足：可以增加氯底酚剂量，黄体期加孕酮。 2 ）对宫颈黏液的抗雌激素影响，可用宫腔内人工授精（ IUI ）治疗。 3 ）未破裂卵泡黄体综合征（ LUFS ）：发生率为 26% ～ 40% ，可行系列 B 超检查发现，在肯定卵泡成熟后用 HCG 10000 IU 肌注，以促卵泡破裂。 副反应：发生和严重性与个体敏感性高低有关。有：卵巢增大（ 15% ），潮热（ 11% ）、腹部不适（ 7.4% ）等。过度**综合征（ OHSS ）非常罕见。多胎妊娠约 8% ～ 10% 。而自然周期中只有 5% ～ 10% 。

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　（ 2 ）**：
  　　PCOS 患者应选 FSH 制剂。 FSH 直接**卵泡发育和雌二醇合成，用药 8 ～ 12 小时血清 E2 达峰值，连续肌注 4-5 天后血药浓度达稳态，。 B 超下可见卵泡逐渐长大。在肝脏降解，约 10% ～ 20% 在尿中排泄。半衰期约 1 天不同个体卵巢对 Gn 反应的敏感性差异很大，因此剂量因人而异。自然 LH 峰罕见，故必须加 HCG 促发排卵及支持黄体。用药时垂体与卵巢间反馈调节机制已不起作用，故必须行严密的临床监测，人为地调整用量，否则容易发生 OHSS 。 　　
　　　适应症： 1 ）氯底酚耐药的 PCOS 无排卵不育患者。 2 ）雌激素水平低落的垂体或下丘脑性无排卵不育患者。禁忌证：卵巢早衰，高 PRL 血症未经溴隐亭治疗者、不具备监测条件或病人不合作者。
　　　治疗方案： 1 ）常规方案：从略。 2 ）低剂量 FSH 缓增方案：同一个体 FSH **单卵泡发育和多卵泡发育的剂量之间往往只有约 30% 的差异。因此为避免出现过多卵泡发育，设计了 FSH 低剂量缓增方案。即月经周期第 3 天开始初剂量为 FSH 75 IU/ 日，若卵巢无反应，每隔 7 天增加 37.5 IU/ 日，直到 B 超下见到优势卵泡或加至 225 IU/d 为止。若卵泡直径逐渐增大，则不必加量。注射 HCG 时机与常规方案相同。该方案的目的是摸索一个最接近 FSH 阈值的剂量，以尽量求得单个优势卵泡发育，减少取消周期，避免 OHSS 。文献报道 PCOS 患者 HMG 或 FSH 促排卵排卵率为 83% ，妊娠率 37% ，多胎妊娠 17% ，自然流产 11% ， OHSS 占 29% 。非 PCOS 患者常规 HMG 促排卵，排卵率 86% ，妊娠率 44% ，多胎率 24% ，流产率 20% ， OHSS 率 6.3% 。常规方案治疗非 PCOS 无排卵的取消率为 10% ， PCOS 取消率为 20% ～ 25% 。肥胖 PCOS 患者需要较多的剂量。
    　 合并症：
　　　1）过度**综合征：为最严重的并发症。分为轻度、中度和重度三类。 主要病理生理改变是过量 Gn 使卵巢分泌过多 E2 ，加上 HCG 的作用，使体内毛细血管通透性增高，血管内液体移入第三间隙所致。卵巢增大含多发性黄素化囊肿，间质高度水肿。发病机制与卵巢内肾素 - 血管紧张素系统功能亢进有关。 OHSS 严重程度与注射 HCG 日血 E2 水平、排卵前卵泡数正相关。治疗主要是支持治疗。输注白蛋白扩容。重度腹水胸水引起呼吸窘迫，可在 B 超指引下穿刺放水。重点应为预防。严格掌握剂量、认真监测，必要时放弃 。
                                                                                                                         2）多胎妊娠： 约占 12% ～ 30% 。发生率决定于卵巢的敏感性、监测是否严格。大多数为双胎，偶有三胎或更高序者可给予 B 超指引下选择性减胎术，以改善妊娠结局。
     　3） 自然流产： 20% 左右，范围 8% ～ 30% ，而正常妇女自然流产率约 14% 。，原因 也可能与 OHSS 有关。约 50% OHSS 的患者妊娠后自然流产。重度肥胖及年龄大于 35 岁者易流产。胎儿畸形率与正常妊娠相同。

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　　（ 3 ）**   
    　抑制肾上腺来源的雄激素分泌。对血清 DS 水平 >8.1 μ mol/L 者，可予** 0.50mg ，每晚 1 次。排卵者占 30% 。不宜长期应用。
　　　（ 4 ）促排卵治疗与卵巢癌  
    　　未澄清。 1921 年 Fathalla 提出每次排卵使卵巢表面有小的创伤，修复过程中上皮增生形成包涵囊肿，成为肿瘤发生的病理基础。 1979 年 Casagrande 等提出卵巢癌的危险与排卵年有关。排卵年为从月经初潮到绝经的时间中减去妊娠及产后闭经或用口服避孕药的时间。排卵年长者卵巢癌的相对危险度增高，反之则减低。按此学说，无排卵阶段应是保护期，促排卵药理应考虑为发生卵巢癌的因素。流行病学研究显示未生育是卵巢癌的危险因素。足月妊娠有保护作用，分娩 3 次时保护作用接近顶点。用口服避孕药也有保护作用，并随服用时间延长而增强。但卵巢癌是一种相对少见的疾病，卵巢癌用过 Gn 者更少见，广泛用促排卵药的人们现在才达卵巢癌高发年龄（ 50 ～ 60 岁）。上述报道尚皆不能使人信服。虽然如此，对不要求妊娠，或经 6 月的应用仍未妊娠者，不应盲目促排卵。

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　　　2． 手术治疗：
　　　（1）卵巢楔形切除术：有研究术后测定血 A2 、 T 、 LH 水平显著下降，但效果为时短暂。其机制为减少了生成雄激素的卵巢组织，垂体 Gn 分泌增加引起排卵。并发症为术后卵巢卵管周围粘连影响妊娠，且 PCOS 复发率较高。个别患者发生卵巢萎缩。随着促排卵药物的面世，该手术逐渐少用。
　　　（2）腹腔镜下多囊卵巢打孔术：对氯底酚耐药的患者，如不能或不愿 Gn 治疗者，选择在腹腔镜下行多囊卵巢打孔术。损伤小，术后粘连相对少，恢复快，妊娠后自然流产率减低。文献中术后排卵 84.2% ，妊娠 55.7% ，与 Gn 促排卵效果相似，无 OHSS 和多胎妊娠的发生。术后如未排卵者可以加用药物促排卵，反应有望改善。术后内分泌变化与卵巢楔切术相似，对此手术的长期影响尚未见报到。有报道术后二次腹腔镜检查发现 16% ～ 27% 有轻度粘连，不影响输卵管卵巢解剖关系。
　　　（3）促排卵过程中** B 超下卵泡穿刺抽吸：方法同 IVF 的取卵术，对直径 1cm 以上的卵泡者全部穿刺抽吸。有望减少并发症。
　　3． 助孕技术（ART）：
     　适用于 PCOS 无排卵不育药物促排卵失败，或同时存在其他 IVF-ET 的指征，如卵管梗阻、子宫内膜异位症等。须先进行前期治疗，以恢复 LH/FSH 的正常比例、降低雄激素、胰岛素水平，提高对 Gn 的敏感性。措施有：减低体重，使用长效 GnRH-a ，或达英 35 及其他短效口服避孕药，或二甲双胍 500～1000mg/d 等，为期 3 － 6 个月。一般采用 GnRH-a 超长方案或长方案降调，然后开始 FSH 低剂量缓增方案，直到至 HCG 注射日。若有 OHSS 发生的高危性，应放弃胚胎移植（ET），进行胚胎冷冻，待随后自然周期或 HRT 周期放置冷冻胚胎。
      不成熟卵体外成熟：适用于 PCOS 卵巢可能对低剂量 FSH 长时间不反应，而致卵泡不发育成熟，与内膜不同步。或卵巢反应过激的患者。
　　（五）预防远期并发症  
   　长期无排卵的高雄激素症患者应当坚持服用口服避孕药(如达英35)，这样既可调整月经周期，预防内膜增生及癌变，又可有效控制血中雄激素水平，对无生育要求的患者同时能达成有效的避孕，而且在使用达英 35 等抗雄激素药物时，还可明显改善皮肤痤疮、脂溢、多毛等问题，是一种一举多得的治疗方法。也可选用周期性孕酮撤退出血，定期 B 超测子宫内膜厚度，预防子宫内膜增生或癌变。促排卵药物的应用不能过度。控制饮食，坚持适合个人的锻炼。防止热量过剩和肥胖。对肥胖患者应检测尿糖、血糖，预防Ⅱ型糖尿病发生。

山**虎

不错，确实不错，就是帖子发的太凌乱。

l****6

谢谢

h**z

楼主辛苦了!

王****1

楼主辛苦了，多谢！！:handshake

l****1

辛苦了,谢谢,有用的

g****7

不错

清***心

谢谢啊楼主你真好

p****8

学习了 谢谢

百***部

不知道疗效怎么样

小**笨

写得很好，谢谢

石****3

不错的内容，可以学习一下。

z****1

很不错内容！正需要的！谢谢

d****n

楼主贡献大

x****1

现在这样的病号倒是不少，谢谢楼主，学习了

当***郁

很详细啊！谢谢楼主的分享！又学到东西了！

f****n

谢谢楼主，帖子非常好，感谢了

d****n

一直追求的好东西，谢谢楼主了！

z****i

学习了 谢谢

忧**年

学习了 谢谢

d****8

很详细了.好好学学.

☆****★

内容不错，就是稍微有点乱，看的有吃力，谢谢楼主

z****e

辛苦了  谢谢  学习了