【注意】肿瘤发生的遗传背景及预防

a***3

肿瘤的发生和演变是一个相当复杂的生物学过程。从宏观方面来看，此过程体现了环境与宿主，尤其是与宿主的遗传因素相互作用及一系列反应的过程；而从微观方面来看，肿瘤的发生实质上反映了，致癌因素对细胞遗传物质的影响和作用结果。因此，遗传因素在肿瘤发生和发展中的重要作用，一直是人们关注的问题。虽然，肿瘤流行病学调查结果提示，人类肿瘤的80%以上是由多种环境致癌因素引起；但是，统计资料也同时表明在同样环境中生活的人群中，罹患肿瘤者毕竟是其中少数人，即使在一些肿瘤高发地区，肿瘤的实际发病率也仅仅在0.1～0.2%左右。由此看来，宿主的内在因素，尤其是遗传因素的作用不可轻视。尽管，先天性肿瘤或明确地按单基因遗传规律传递的肿瘤在全部肿瘤中所占比重甚小，但是肿瘤易患性可遗传的例证，特别是癌家族、家族性癌等的家族聚集现象广泛存在。而种类繁多的一些遗传性疾患，尤其是众多染色体断裂综合征的明显癌变倾向以及主要由环境因素引起的恶性多基因遗传特性，无疑表明遗传因素在肿瘤发生过程中的重要影响。

　　与单基因有关的肿瘤
　　尽管这一肿瘤在人群中所占比重不大，但由于其单基因遗传特性对后代危害很大，因此如能及早发现及时进行监控或治疗，则将是有重要的实际意义。
　　单基因遗传病系指患者的某种性状的遗传主要受一对等位基因的控制，由于等位基因基本上按照孟德尔定律进行传递，因此这类疾病的遗传方式也称孟德尔遗传。根据等位基因所在染色体和基因性质的不同，单基因遗传又可分为常染色体遗传和性连锁遗传。由于致病基因的频率低，纯合的隐性遗传病患者在肿瘤疾患中实为少见，因此与单基因有关的肿瘤传递方式主要表现为常染色体显性遗传。这类肿瘤的共同特点在于：患者的双亲之一常染色体中有一对致癌基因，而患者的同胞有二分之一发病，并且连续几代都出现肿瘤患者，整个家系的肿瘤发生几率在男女成员中大致相等。
　　单基因遗传的肿瘤包括：视网膜母细胞瘤，遗传型占40%左右；肾母细胞瘤，遗传型约占40%；神经母细胞瘤，遗传型约占20%；基底细胞痣综合征；遗传性腺癌，多见于结肠、胃、卵巢和子宫底部肿瘤；家族性多发性结肠息肉症；多发性神经纤维瘤；多发性内分泌腺癌；结节性脑肿瘤。这类遗传性肿瘤多呈现的特点为：两侧发病，如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤等；多发性，如神经母细胞瘤、家族性多发性结肠息肉症等；发病早，如多发性内分泌腺瘤，20岁即可发病。

　　遗传性肿瘤综合征
　　在迄今所知的四千余种人类单基因遗传病中，遗传性肿瘤综合征是其重要的组成部分。常见的遗传性肿瘤综合征大约有240余种，一般符合孟德尔遗传规律。尽管这类疾病在临床上较为少见，由于具有不同程度的易患倾向，因此已成为现今肿瘤遗传学研究中的热点之一。
　　在众多的遗传性肿瘤综合征中，以染色体不稳定综合征最具特征。染色体不稳定综合征患者的体细胞染色体，出现自发或诱发的畸变率明显高于正常人群，是他们的共同特点。这一人群易发肿瘤的倾向，使之成为恶性肿瘤的高危人群，其肿瘤发病率可高于普通人群几十倍及至千倍。但是，他们的癌变过程，仍然符合遗传规律如DNA内切酶缺陷和环境影响如紫外线照射的共同作用规律。因此，对这类疾病患者及其家族成员作细胞生物学筛选并设法避免一切环境诱发因子的损害，对减少和预防肿瘤可能具有一定的实际意义。

　　与多基因有关的肿瘤
　　多基因遗传病或相关疾病虽不是简单的孟德尔遗传，但并不与孟德尔定律相悖。因为，多基因遗传病的遗传性状表达受多对等效、微效和累加的所谓多基因控制，其中环境因子的作用也不可忽视，故又名为因子遗传病或性状。在这类遗传病中，每一对基因对表型的效应差不多大小。多基因遗传的最明显特点是，数量、性状的连续变异，所以也称数量性状遗传。也就是说，一部分受基因控制，另一部分受环境因素影响。个体的易患实际上是由遗传因素和环境因素共同作用的结果。鉴于大多数人类肿瘤疾病的表达方式属多基因遗传，因此研究多基因遗传的传递规律、其与环境因素影响的密切关系，对控制人类恶性肿瘤具有重要的普遍意义。
　　现今研究得比较多，并获知相当多情况的基因遗传肿瘤有以下５种。
　　乳腺癌：遗传型者多为闭经前型，患者常有良性乳腺病、甲状腺病，卵巢的雌激素过多。一般群体中女性乳腺癌的发病率为2.3%，患者一级亲属的发病率为6.7%；两侧发病患者的一级亲属中的发病率为17%。
　　胃癌：患者的一级亲属胃癌发病率可比对照组高3～4倍。A型血的个体胃癌发病率比其他血型者高20%。
　　肺癌：患者的一级亲属伴重度吸烟者，其肺癌发病率比无亲属关系的重度吸烟者或一级亲属不吸烟者都要高10倍以上。肝中芳烃羟化酶活性对肺癌发生有重要影响。芳烃羟化酶可把潜在的致癌物活化为致癌物。重度吸烟的肺癌患者芳烃羟化酶的高活性或中等活性者多于正常人，而芳烃羟化酶低活性者少于正常人；不吸烟的肺癌患者，体内的高活性、中活性或低活性芳烃羟化酶皆与正常人相同。
　　前列腺癌：患者的一级亲属中，男性的前列腺癌发病率比对照者高３倍左右。
　　子宫颈癌：患者的一级亲属的女性发病率比对照者高３倍左右。
　　鉴于大多数常见肿瘤符合多基因遗传的传递规律，因此一些常见肿瘤的遗传度研究具有重要理论价值和实际意义。比如，乳腺癌、大肠癌等遗传度较高的肿瘤，亲属间的相关系数也较大，亲代发病的风险也就相当高，而且这种风险受到亲缘关系疏近的明显影响。因此对这些肿瘤患者的亲属中出现的癌前病变(乳腺小叶增生、大肠腺瘤)采取预防性手术切除尤为重要。

　　肿瘤的遗传控制
　　肿瘤的病因学研究，尤其是其与某些遗传性疾患的关系已表明：大多数人类恶性肿瘤是由环境因素作用于遗传物质的结果。最近，随着肿瘤流行病学研究的深入，从群体水平证实肿瘤易患个体的存在。众多的资料和观察使人们有理由推断：从遗传角度预防癌症是当前控制癌症的又一条重要途径。而癌的遗传控制，从广义上来说，可以围绕３个阶段得以实施：初期预防，即阻断导致临床上可识别肿瘤的初始细胞和肿瘤启动机制；II期预防，即通过筛选进行早期诊断；III期措施，包括治疗和诸如遗传学咨询的持续监护。
　　鉴于绝大多数人类恶性肿瘤发病是环境因素和遗传因素之间相互影响的多阶段、多步骤作用过程。因此，肿瘤预防工作在继续重视致癌环境因子控制同时，对人群中特别是癌家族成员或有癌症家族史者中，检出易患者进行预防性干预被认为是比控制环境更经济、有效和可行的防癌策略。
　　细胞癌基因和抗癌基因的发现，是近年来医学生物学和遗传学领域中的重大突破。这一发现不仅说明，外界致癌因素包括理化、生物因素，皆可通过细胞内在遗传物质的改变而诱发肿瘤；而且也为肿瘤发病机制研究中，环境和遗传物质互相作用及其控制等诸问题的最终揭示，展现了广阔前景。