感染性心内膜炎诊断及治疗进展

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感染性心内膜炎诊断及治疗进展一、概念及患病率
    感染性心内膜炎（Infective Endocarditis）是由细菌和非细菌（包括病毒、真菌及其他微生物）引起的心内膜炎症。根据病程分为急性、亚急性。虽然本病多发生于患有先天性心脏病和风湿性心脏病的儿童，但无心脏畸形的人群也可发生。由于心导管技术的较普遍开展，心脏手术（如瓣膜置换术、导管介入堵闭术）、ICU病房长期血管内插管增多，及激素免疫抑制的使用故IE患病率有所上升。并因耐药细菌感染的增加，使其成为严重威胁儿童生命的一种疾病，死亡率为20％左右。心力衰竭、栓塞、严重脓毒败血症是致死的主要原因。
    二、病因
    ㈠病原体
    1.最常见的病原菌
    在过去，草绿色链球菌是小儿心内膜炎的最常见的病原菌。但是近年流行病学资料显示，金黄色葡萄球菌是主要的病原菌，约占39％左右；其次为溶血性链球菌、草绿色链球菌及D组链球菌（牛链球菌、粪链球菌）。
    2.其它能在无心脏病或其他心脏病变基础上发生心内膜炎的病原体：肺炎双球菌、流感嗜血杆菌、表皮葡萄球菌、立克次体、淋病双球菌、布鲁氏菌属、鹦鹉热衣原体、沙眼衣原体、肺炎衣原体、胎儿弯曲杆菌。
    3.易在人工瓣膜中，它们对三代头孢菌素，单环类，氨基糖苷类抗生素多重耐药，有时也对喹诺酮类存在交叉耐药。国内报告，大肠杆菌中产ESBLs菌菌株占25％，肺炎克雷伯菌为57％；有报告ESBLs株对第三代头孢菌素和氨曲南大多耐药，亚胺培南的耐药株少见，对头孢西丁的敏感率近80％，对阿米卡屋、环丙沙星等多大呈耐药。心脏病基础上引起心内膜炎的病原体：表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌、铜绿色假单胞菌、粘质沙雷氏菌、类白喉棒状杆菌、军团菌属、真菌。
    4.ESBLS菌株
    随着第三代头孢菌素的广泛应用，出现了新的β-内酰胺酶（ESBLs）。ESBLs菌株引起心内膜炎对儿科临床医生带来了新的挑战，使感染性心膜炎的抗菌治疗更困难。世界上第一例ESBLs于1983年由欧洲德国报告， 1994年在中国医学科学院北京协和医院首次发现在中国发现ESBLs感染。迄今已报告的ESBLs的代表菌株有肺炎克雷伯杆菌，大肠杆菌等，其产生耐药的主要机制是细菌的β-内酰胺环。易致ESBLs感染的危险因素有：①不合理使用三代头孢菌素类。这是产生ESBLs感染的一个重要因素。由于三代头孢菌素抗菌作用强、抗菌谱广、毒性低，已成为临床抗菌药物中应用较多的一类抗生素。其广泛应用则导致了ESBLs的产生。②反复、长期应用抗生素。由于联合用药、长期使用、用药选择不当，抑制或杀死敏感细菌，而使有耐药性的细菌菌株大量日益增殖。③侵入性操作：ESBLs感染大多是医院内感染，其发生与侵入性操作密切相关，尤其在消毒隔离制度不严，无菌操作观念不强时更易发生，导致感染性心内膜炎。危重患儿因多脏器功能不全或免疫系统功能低下,需要侵入性操作多，加之病情严重，治疗时间长，很易发生ESBLs感染。
    ㈡易患因素
    1.先天性心脏病是主要的易患因素
    当所患的先天性心脏病有高速血流通过孔道或狭窄的瓣口时，由湍流所引起的心内膜炎或血管内膜的糜烂部位，常可发生感染形成赘生物。
    法洛四联症、室间隔缺损、主动脉瓣狭窄、动脉导管未闭（PDA）、大动脉转位及姑息性分流的患儿发生感染性心内膜炎的危险最大。
    先天性二叶式主动脉瓣和二间瓣脱垂也有发生心内膜炎的危险。除单纯性房间隔缺损（ASD）或PDA的修复术，其它类型的先天性心脏病的手术矫治可减少但不能消除发生心内膜炎的危险。
    曾做过瓣膜置换或瓣膜化通道修复术的儿童仍具有很高的危险性。
    2.侵入性治疗操作及其他如在已确定菌血症潜在来源的病例中，近2/3者涉及到外科或牙科的手术操作。紫绀性心脏病患儿的口腔卫生差时，发生心内膜炎的危险性增加。
    三、临床表现特点
    早期的症状和体征常较轻微,尤其是草绿色链球菌感染时。长期发热常可为唯一症状。患儿常有午后的低热、乏力、贫血、肌痛、关节痛、头痛,可有寒战、恶心和呕吐、盗汗、体重下降。常出现新的杂音,或原有的杂音发生改变。常有肝、脾肿大，皮肤瘀点及杵状指。严重的可并发心力衰竭、心律失常、栓塞、脑脓肿、霉菌性动脉瘤及出血。金黄色葡萄球菌感染易发生中枢神经系统并发征(如：脑膜炎、脑栓塞、颅内高压等)。其他心肌脓肿可破入心包腔。真菌感染可有肺循环和体循环的栓塞。Osler结节(位于指、趾垫的豌豆大小的结节,有压痛)、Janeway损害(位于掌、跖的无痛性红斑或出血性损害)及裂片状出血(指、趾甲下的线性损害)。典型的皮肤表现多在病程晚期出现,可能是循环性抗原-抗体复合物所引起的血管炎性表现。
    并发症的表现包括：
        ①心力衰竭；②重要脏器的栓塞表现；③脓毒败血症
      表  感染性心内膜炎的表现
     病史  有先天性或风湿性心脏病   有过口腔、泌尿道或肠道操作  经静脉应用药物  中心静脉插管  人工心脏瓣膜
     症状  发热  寒战  胸痛  关节痛／肌痛  呼吸困难  不适  盗汗  体重下降  CNS+表现（卒中，癫痫发作，头痛）
     体征  体温升高   心动过速  栓塞现象（Roth点、瘀点、裂片样甲床出血、Osler结节、 CNS或眼部病变） Janeway损害
           新出现杂音或杂音发生改变   脾脏肿大  关节炎  心力衰竭  心律失常   转移性感染（关节炎、脑膜炎、霉菌性动脉瘤、心包炎、脓肿、脓毒性肺栓 塞）杵状指（趾）

     四、诊断
     1.血培养是明确致病原的最主要的手段
        ⑴血培养应常规包括普通培养，厌氧菌培养、支原体培养等。
        ⑵及时、恰当的采取血样本，可使阳性率达80～90％。
        ⑶采血的时间并不一定限于高热时，一般需分别采血3～5次。
        ⑷血标本应被置入特殊准备的培养基，培养时间要一周以上。
        ⑸采血前已应用抗菌素的病人，血培养阳性检出率下降40％左右。
        ⑹EBSLs菌株的细菌学检查：在无菌操作下采集血标本，并将标本置于培养基或无菌瓶内，立即送细菌室培养鉴定。①筛选试验：选用头孢泊肟，头孢他啶、氨曲南、头孢噻肟或头孢曲松(每片含30μg),药敏纸片中的至少２种，凡头孢泊肟或头孢他啶的抑菌环直径≤22mm,头孢曲松≤25mm,氨曲南或头孢噻肟≤27mm,均应高度怀疑为ESBLs菌株，应进一步作确认试验；②确认试验：可选用头孢他啶（每片含30μg）和头孢他啶加克拉维酸(30μg和10μg )；头孢噻肟（每片30μg）和头孢噻肟加克拉维酸（30μg和10μg ）；分别测量2种纸片单独及加克拉维酸的抑菌环直径。加克拉维酸和不加克拉维酸的抑菌环直径≥5mm可确认为ESBLs菌株。
    2.超声心动图（包括M型、二维和多普勒技术）
    可准确地探测到大于1cm的赘生物及其所在部位和形态，并能反应受累瓣膜的返流、狭窄情况及左心收缩功能或心肌脓肿，对感染性心内膜炎的诊断有重要意义。
    3.其他
    可血沉增快、C反应蛋白增高、贫血、白细胞增多；可有血尿、氮质血症、血肌酐浓度增高，仅作为辅助诊断的参考指标。
    4.诊断指标
    目前推荐的是1994年Duke诊断标准：具有以下主要条件2项，或主要条件1项加次要条件3项或次要条件5项者，即可诊断。
⑴主要条件：①血培养阳性（2次以上同一病原菌）；②心内膜损害证据（目前临床上简便可靠的证据是多普勒超声心动图看到赘生物尤其是飘移状态的赘生物及新的瓣膜返流体征）。
⑵次要条件：①易发因素，如基础心脏病等；②发热＞38℃；③血管表现，如主要动脉栓塞、肺梗死、动脉瘤、颅内出血等；④免疫表现，包括肾小球肾炎、Osler小结、Roth斑等；⑤多普勒超声心动图表现；⑥微生物证据。
   
     五、治疗
     ㈠抗感染治疗
     1.抗感染治疗原则:选择药敏试验敏感的杀菌剂、长疗程(6周左右)和胃肠外给药。
     2.目前常用的药物：有第三代头孢菌素、万古霉素和泰能。万古霉素：剂量40～60mg/kg/d，分4次。泰能为一种新型β-内酰胺类广谱杀菌剂，对G-杆菌、绿脓杆菌均有效，剂量15mg/kg；1/6h，每天总量不超过2g。较大儿童必要时可应用喹诺酮类药物，如环丙沙星10～40mg/kg/d，分2～3次，但该药为抑菌剂，且长期应用对儿童副作用较多。对支原体感染可选用阿齐霉素等。
     3.EBSLs菌株的药物治疗：
针对ESBLs的特性和耐药特点，可选用以下抗菌药物：①碳青霉烯类：如亚胺培南、美洛培南；②头孢霉素类：如头孢美唑、头孢西汀；③β-内酰胺类/酶抑制剂的复合物抗生素；④喹诺酮类。一般首选亚胺培南，也可采用头孢霉素类加新型氨基糖苷类或头孢霉素类加β-内酰胺酶抑制剂。最好根据药敏结果选用。
     4.真菌性心内膜炎的治疗困难.无论治疗如何，其多数的预后仍很差。药物可选用二性霉素B（amphotericin B）和氟胞嘧啶（flucytosine）。
     ㈡并发症的治疗
       1.心力衰竭：使用洋地黄制剂、利尿剂等可改善症状。积极的支持治疗也是降低死亡率的重要方法。
       2.栓塞的治疗
       3.严重脓毒血症的治疗
     ㈢外科治疗
    包括去处赘生物、脓肿、更换瓣膜、心内补片及纠正心血管畸形等。手术适应症为：①瓣膜破坏严重，功能不全；②大赘生物形成有致动脉栓塞可能；③心肌内脓肿；④动脉栓塞并发症；⑤药物抗感染治疗失效。在手术之前应尽可能延长抗生素治疗天数，但若血流动力学严重恶化而病情危急时，活动性感染并非是手术的禁忌症。在某些病例需除去赘生物，并同时作置换瓣膜，才有可能挽救病人的生命，但对已感染的人工瓣膜进行更换，具有很大的风险。
    六、预防
     ㈠需预防感染性心内膜炎的基础心脏情况:①人工心脏瓣膜;②大多数先天性心脏病;③外科建立的体肺动脉分流;④风湿性心脏病或其他继发瓣膜疾患;⑤特发性肥厚性主动脉瓣下狭窄;⑥有感染性心内膜炎病史者;⑦二间瓣脱垂伴关闭不全;⑧心内有外界材料(补片、堵片等)。
     ㈡不需预防的心脏情况：①单纯性房间隔缺损，因左右房压力差不大，很少并发感染性心内膜炎；②非补片的房间隔缺损修补术；③动脉导管未闭结扎术后。
     ㈢预防措施：包括对某些类型的先天性心脏病适时给予手术纠治,并在一些非心脏手术(如拔牙、中心静脉插管)前,给予积极的抗生素预防性治疗。
     ㈣防止ESBLs细菌耐药性的措施：
     ①必须严格掌握抗生素的使用适应症。病毒性感染和发热原因不明者，除非病情危重或并发细菌感染，不宜轻易采用抗菌药物。
     ②掌握好抗感染药物的联合原则：如单用时难以控制的混合型感染或致病原未明的严重感染等，一般使用二联即可，过多药物联合应用不仅造成经济上的浪费，也会引起药物之间的相互作用和配伍禁忌，甚至导致细菌耐药性的发生。
     ③重视病原菌的检测：在药敏试验未获结果之前，对急重患儿，特别是ICU患儿可先根据临床初步诊断，推断最可能的病原菌，选择可能敏感的抗感染药物进行经验治疗，药敏结果报告出来后，应立即调整用药方案，选择敏感、窄谱、最有效、毒性最小的抗感染药物。抗生素的经验治疗应根据当地病原体的流行病原学资料，以及它们对抗生素敏感性的模式来决定的。
     ④针对性地交替使用抗生素的应用策略。根据细菌耐药的变化，有计划将抗菌药物分期、分批交替使用。
     ⑤严格执行消毒隔离制度,防止耐药交叉感染。尤其对高危患儿更应强调医护人员的无菌操作,提高医护质量，做好病房空气消毒，对静脉输液装置、雾化器及各种导管、插管等物品及时消毒与定期更换。
     七、研究的热点及问题
     感染性心内膜炎是一个凶险的疾病,尽管在抗生素发达的今天,其平均死亡率仍高达30％左右,高危患者病死率高达90％。因此,预防感染性心内膜炎的发生是最重要的措施。如何提高诊断及治疗水平仍是临床医生面临的一个艰巨任务。特别是如何检出耐药细菌和提高抗感染药物杀灭赘生物内的病原体,仍有许多难题需要解决。

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