非二氢吡啶类钙拮抗剂在心血管疾病中应用的专家建议

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    非二氢吡啶类钙拮抗剂（NDHP-CCBs）和二氢吡啶类钙拮抗剂（DHP-CCBs）作用有很多共性，但同时也有许多差别。目前，NDHP-CCBs（主要为地尔硫卓和维拉帕米）的临床研究涵盖面比临床实际应用范围要宽泛很多，临床医生对NDHP-CCBs的认识不足，选择率较低。为推动和提高广大临床医生对NDHP-CCBs的临床合理应用，中华医学会心血管病学分会及中国医师协会高血压专业委员会共同制定了《非二氢吡啶类钙拮抗剂在心血管疾病中应用的专家建议》。全文发表于2015年3月的《中华内科杂志》。孙宁玲、霍勇、葛均波、陈鲁原教授等专家参与制定此共识。
    本专家建议主要针对NDHP-CCBs在高血压及冠心病及心律失常的应用所制定，着重从高血压、冠心病（心绞痛）及房颤的治疗方面给予明确的推荐。同时针对近期冠脉灌注NDHP-C**治疗的新进展，在建议中增加了冠脉无复流及慢血流使用NDHP-CCBs应用的推荐。建议不仅针对稳定性患者，同样对高血压、冠心病和心律失常（快速房颤）的急症状态提出了治疗建议，而这些推荐建议大部分来源于RCT研究及新近的指南。
    摘要如下：
    一、国内外指南对NDHP-CCBs在心血管疾病中应用的推荐（一）高血压
    2010年中国高血压防止指南对CCB在高血压治疗中的推荐与其他4类药物[β受体阻滞剂、ACEI、ARB、利尿剂]的推荐等级一致；并指出NDHP-CCBs尤其适用于伴室上性快速性心律失常、冠心病、颈动脉粥样硬化的高血压患者。2013年ESC/ESH指南特别推荐NDHP-CCBs适用于高血压合并房颤患者的心室率控制。2014年美国高血压指南（JNC8）推荐包括CCB在内的4类药物起始治疗，CCB中仅氨氯地平、地尔硫卓、尼群地平获得基于循证的剂量推荐。2014年日本高血压学会（JSH）指南指出DHP-CCBs和NDHP-CCBs均常用于高血压患者降压治疗。
    （二）冠心病
    NDHP-CCBs以其独特的抗心绞痛机制和临床试验的证据，被国内外指南推荐用于治疗稳定性冠心病和急性冠脉综合征（ACS），以缓解心绞痛症状。
    1、稳定性冠心病：2012年ACCF/ HA稳定性冠心病指南推荐，在稳定性冠心病患者，有理由采用长效NDHP-CCBs（地尔硫卓或维拉帕米）代替β受体阻滞剂作为初始治疗，缓解心绞痛症状（IIa,B）。2013ESC稳定性冠心病治疗指南推荐，对于缓解心绞痛症状，一线治疗采用β受体阻滞剂和/或NDHP-CCBs控制心律和心绞痛症状（I,A）。对痉挛性心绞痛的长期预防，推荐维拉帕米240-480mg/d或地尔硫卓180-360mg/d;不建议使用β受体阻滞剂。
    2、ACS:2011年ACCF/AHA的UA/NSTEMI治疗指南指出：NDHP-CCBs（维拉帕米和地尔硫卓）在UA/NSTEMI发病早期，可以安全地用于未合并心衰的患者，并具有治疗获益的趋势。因此，在不能使用β受体阻滞剂且无左心室收缩功能异常的患者，推荐使用NDHP-CCBs.2011年ESC NSTE-ACS指南推荐NDHP-C**优先用于痉挛性心绞痛。在减轻症状方面，NDHP-C**地尔硫卓与维拉帕米作用相似，且疗效等同于β受体阻滞剂。2012年中国NSTE-ACS诊断和治疗指南指出：频发心肌缺血且β受体阻滞剂为禁忌，在无严重左心室功能受损或其他禁忌时，可给予NDHP-CCBs（维拉帕米或地尔硫卓）治疗（I,B）。NDHP-C**缓释制剂也可代替β受体阻滞剂用于控制心绞痛和心肌缺血（IIb,B）。
    （三）心律失常
    2006年ACC/AHA/ESC房颤治疗指南推荐地尔硫卓控制心室率（I,B）；2010年ESC房颤治疗指南和2011年ACCF/AHA/HRS房颤治疗指南推荐地尔硫卓控制心室率（I,A）。
    2014年AHA/ACC/HRS美国房颤管理指南对NDHP-CCBs在心律失常中的应用推荐如下：
    1、心律控制：推荐NDHP-C**控制阵发性、持续性或永久性房颤心室率（I,B）；推荐NDHP-CCBs用于血流动力学稳定急性房颤患者控制心室率（I,B）。
    2、特定的房颤：
    （1）房颤合并肥厚型心肌病（HCM）推荐胺碘酮或达舒平与β受体阻滞剂或NDHP-CCBs联用（IIa,C）；（2）房颤合并ACS无明显心衰或血流动力学不稳定情况下，ACS并房颤可考虑使用NDHP-CCBs（IIb,C）；（3）房颤合并甲亢不能使用β受体阻滞剂的情况下，推荐NDHP-CCBs控制房颤合并甲亢患者的心室率（I,C）；（4）房颤合并肺部疾病推荐NDHP-CCBs控制COPD合并房颤患者的心室率；（5）房颤合并心衰，对于射血分数保留的心衰合并持续性或永久性房颤的患者，推荐NDHP-CCBs（I,B）；（6）心胸手术后房颤，β受体阻滞剂不适用于术后房颤心律控制的情况下推荐NDHP-CCBs（I,B）。
    二、NDHP-CCBs临床应用建议
    （一）高血压
    适用于单纯高血压合并心律增快以及高血压合并冠心病心绞痛、室上性快速心律失常、CKD等患者。可单用或与其他降压药物联用（NDHP-CCBs联合ACEI、ARB或利尿剂）以控制血压。顽固性高血压患者也推荐与长效二氢吡啶类CCB合用。维拉帕米缓释片，120-480mg/d,1-2次/d;地尔硫卓胶囊，90-360mg/d,1-2次/d.对原发性醛固酮增多症可疑患者筛查诊断药物洗脱时可考虑应用NDHP-CCBs.
    （二）高血压急症
    可用于各种高血压急症患者，尤其是主动脉夹层、卒中、伴有快速心室率或ACS的高血压急症患者。不适宜用于失代偿性心衰及心动过缓伴高血压患者。临床上使用地尔硫卓注射液治疗高血压急症时，常用10mg静脉注入，之后维持5-15μg/kg?min静脉泵入，根据血压调整速度。
    （三）稳定性冠心病
    NDHP-CCBs可以作为抗心肌缺血的初始治疗药物。在痉挛性心绞痛患者，地尔硫卓是首选的治疗药物。避免用于低血压、心动过缓和收缩性心衰患者。
    （四）ACS
    在ACS中静脉制剂地尔硫卓初始应用1-10mg/h静脉泵入，10min心绞痛症状不缓解则可增加剂量，直至心绞痛得到控制。剂量调整主要依据缺血症状和体征的改善以及是否达到血压效应。
    （五）房颤/房扑/阵发性室上速
    1、不伴低血压及收缩功能不全的房颤患者
    急性期心室率控制可首选。在哮喘和COPD伴房颤患者中，血流动力学状态稳定时，可首选控制心室率。在射血分数保留的心衰患者中，仍可选用NDHP-CCBs控制心室率。
    地尔硫卓注射液15-25mg（0.25mg/kg），缓慢静脉注射2min,随后5-15mg/h静脉滴注。可根据病情同时开始口服控制心室率的药物。地尔硫卓口服（缓释）120-360mg/d,一旦口服药物起效，可停用静脉地尔硫卓。维拉帕米注射液0.075mg/kg,缓慢静脉注射2min.如果需要，间隔30min再给予10mg,然后0.005mg/kg?min静脉维持。维拉帕米口服（缓释）180-480mg/d（注意：在伴有预激综合征的房颤患者中，NDHP-CCBs可缩短旁道不应期，导致心室率加快，诱发室颤或低血压的发生，禁用）。
    2、终止阵发性室上速
    地尔硫卓及维拉帕米延缓房室结传导，增加房室结不应期，用于腺苷或迷走神经**无法终止的血液动力学稳定的室上速，或反复发作的室上速患者。
    地尔硫卓：15-20mg（0.25mg/kg），静脉注射2min,间隔15min,如需要再给予20-25mg（0.35mg/kg）。维拉帕米：2.5-5.0mg,静脉注射2min,如需要，每间隔15-30min,可再给予5-10mg,总量不超过20-30mg.不能用于失代偿性心衰患者（注意：在伴有预激综合征的旁道下传的阵发性室上速患者中，NDHP-CCBs可缩短旁道不应期，导致心室率加快，诱发室颤或低血压的发生，禁用）。
    （六）冠脉无复流和慢血流
    适用于不伴有房室传导阻滞和心衰直接PCI术后无复流、冠脉慢血流，包括与冠脉慢血流相关的微血管性心绞痛。冠脉内应用维拉帕米单次剂量200μg,最大剂量1000μg;地尔硫卓单次剂量400μg,最大剂量2000μg.与冠脉慢血流相关的微血管性心绞痛中地尔硫卓缓释胶囊每天90-180mg,分1-2次口服。
    （七）心肌病
    肥厚型心肌病（HCM）患者β受体阻滞剂无效或存在禁忌证时可考虑NDHP-CCBs,开始使用时从小剂量开始，推荐治疗剂量：维拉帕米缓释片80-240mg/d,地尔硫卓缓释片90-180mg/d.地尔硫卓适用于抗L型-钙通道抗体阳性的扩张型心肌病（DCM）患者，可以预防猝死和早期心肌保护，应从小剂量（60-90mg/d）开始。
    （八）注意事项
    房室传导阻滞和收缩性心衰患者不适宜首选NDHP-CCBs.当高血压患者心律难以控制达标时，NDHP-CCBs与β受体阻滞剂可考虑小剂量联合使用，但应严密观察患者心律和心律。
    【要点归纳】
    1、维拉帕米和地尔硫卓是CYP3A4的抑制剂，可以影响经CYP3A4代谢的其他药物的血药浓度，在使用时应予以注。
    2、高血压长期采用NDHP-CCBs降压治疗减少心脑血管终点事件的循证医学证据为：NORDIL研究（地尔硫卓，纳入10881例高血压患者）、INVEST研究（维拉帕米，纳入22576例高血压患者）和CONVINCE研究（维拉帕米，纳入16602例高血压患者），NDHP-CCBs分别与利尿剂或β受体阻滞剂或ACEI对比。在降低心脑血管事件上体现了NDHP-CCBs在高血压中治疗的有利作用。
    3、冠心病使用NDHP-CCBs治疗均有明确的适应证，并为指南所推荐。最新研究发现，对冠脉血运重建后冠脉无复流和慢血流的患者冠脉内注射地尔硫卓或维拉帕米可以部分的改善冠脉血运。
    4、对房颤、心房扑动伴快速心室率患者使用静脉NDHP-CCBs（地尔硫卓）心室率的控制好于***和胺碘酮。2014年AHA/ACC/HRS美国房颤管理指南推荐NDHP-CCBs控制阵发性、持续性或永久性房颤心室率（I,B）；应用于血流动力学稳定的急性房颤患者静脉控制心室率（I,B）。房颤合并ACS无明显心衰，血流动力学稳定的情况下，可考虑使用NDHP-CCBs（IIb,C）。
    5、房颤合并HCM,推荐胺碘酮或达舒平与β受体阻滞剂或NDHP-CCBs联用（IIa,C）。
    6、对血流动力学不稳定的心衰和ACS,NDHP-CCBs用要慎用，不推荐β受体阻滞剂联合NDHP-CCBs.