β阻断剂在心血管疾病临床应用的中国专家共识

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β阻断剂在心血管疾病临床应用的中国专家共识


β阻断剂在心血管疾病临床应用的中国专家共识
北京大学人民医院 作者：孙艺红　 2006-10-9

    β-阻断剂在心血管疾病治疗中占有重要地位。β-阻断剂的剂型和分类很多，适应证不断更新，其循证医学证据也越来越丰富。自1960年代β-阻断剂问世以来，广泛用于抗缺血、抗心律失常和抗高血压的治疗，近年来在心力衰竭的治疗中也确立了重要地位。在临床实践中需要根据不同类型β-阻断剂的药理学特性及相关临床研究证据来选择恰当的药物。因此，在临床中如何合理应用β-阻断剂仍需要统一认识。

    β-阻断剂概述
    一、作用机制
    β-阻断剂选择性地与细胞膜上的β受体结合，竞争性、可逆性阻断多个器官中β肾上腺能受体激活产生的作用。β-阻断剂在心脏主要表现负性频率、负性肌力和负性传导作用。β-阻断剂的作用与不同组织器官中β-受体分布和交感神经活性有关。例如，β-阻断剂对运动时的心律影响较对安静状态的心律影响更明显。同时，β-阻断剂在不同器官的作用也是治疗中出现副作用的原因，见下表。
不同器官中β-受体的分布和作用

    β-阻断剂通过阻断β1、β2受体，部分药物还阻断α受体等多种途径发挥心血管保护作用，主要是阻断了儿茶酚胺对心脏的毒性作用，可能的机制包括：
    1．抗高血压作用：减少心输出量，抑制肾素血管紧张素系统，抑制血管运动中枢和外周交感神经节前释放去甲肾上腺素
    2．抗缺血作用：降低心律、心肌收缩力和血压，舒张期延长而增加心肌灌注。
    3．抑制肾素-血管紧张素-醛固酮的释放：阻断肾上腺近髓细胞β-1受体。
    4．改善左心室的结构和功能，抑制重构：减少心室体积、增加射血分数、降低心律、延长舒张期和冠脉灌注；减少心肌氧耗，通过脂肪组织中脂肪酸的释放改善心肌能量产生，受体上调；减少心肌氧自由基。
    5．抗心律失常，降低猝死褐苯拥缟?碜饔茫?趼?穆省⒓跎僖煳黄鸩?阈朔苄浴⒓趼??己脱映し渴医岵挥ζ冢┖图浣幼饔茫?跎俳桓星??托募∪毖??し蓝?璺影酚盏嫉牡图匮?ⅲ??/font>

    二、分类
    最常用分类方法的是将β-阻断剂分为：选择性、非选择性和具有a-受体阻断作用的β-阻断剂。非选择性β-阻断剂同时竞争性阻断β1和β2受体；而选择性β受体阻断剂对β1受体亲和力高于β2受体，因此，也称为选择性β1受体阻断剂。但是，药物对β受体的选择性随着剂量的增加减弱或消失。还有一类β阻断剂同时通过阻断a1-受体产生扩张外周血管作用，如卡维地洛和拉贝洛尔。
    某些药物还可能出现激动剂样作用，称为内在拟交感活性。具有内在拟交感活性的药物可以引起心律加快等不利作用，应该避免选用该类药物，包括：吲哚洛尔、醋丁洛尔和氧稀洛尔等。
    另外一种分类方法是将β-阻断剂分为亲脂性和亲水性。亲脂性药物口服吸收迅速完全，能进入中枢神经系统，但是具有首过效应，口服生物利用度低，半衰期短，如美托洛尔和**。亲水性药物口服吸收不完全，通过肾脏排泄，半衰期较长，与经过肝脏代谢的药物没有相互作用，很少通过血脑屏障，清除半衰期受肾功能影响（如老年和肾功能不全患者），如阿替洛尔和艾司洛尔。
   
    三、剂型
    β-阻断剂可以静脉和口服给药，某些紧急情况下需要迅速发挥作用时可以静脉推注或静脉持续注射，最常用的静脉制剂是美托洛尔和艾司洛尔，长期治疗需要继续口服治疗。

    四、禁忌证：
    哮喘；
    严重心动过缓或二度以上房室阻滞（未植入起搏器）；但是束支或分支阻滞不是禁忌证；
    急性、失代偿性心力衰竭；
    休克或低血压状态。

    五、副作用：
    因β受体广泛存在于体内多个器官和组织，因此，在治疗心血管疾病时可能出现治疗以外的作用和临床表现。多数情况下，如患者无禁忌证并且剂量适当，β-阻断剂的安全性良好，但应该避免突然停药。   
    心血管：β-阻断剂使心律减慢、减慢传导、房室结不应期延长，可导致严重的心动过缓和房室阻滞，尤其是窦房结合房室结功能异常的患者。β-阻断剂通过阻断血管β2受体和激活a受体，引起肢端冷和“雷诺”现象，具有血管扩张作用和选择性β受体阻断剂的发生率明显减少。β-阻断剂还可能引起冠脉收缩，部分原因是由于a受体介导。      
    代谢：1型糖尿病患者服用非选择性β阻断剂会掩盖低血糖的预警症状，如颤抖和心动过速，但是出汗仍然存在。胰岛素依赖型糖尿病患者应服用选择性β阻断剂，虽然长期应用β阻断剂对血糖代谢不利，但是总体上获益超过风险，而且研究曾发现卡维地洛能减少心力衰竭患者的新发糖尿病。
    呼吸系统：β-阻断剂能导致致命性的气道阻力增高，哮喘和支气管痉挛患者禁忌，慢性阻塞性肺病并非绝对禁忌。

    中枢神经系统：疲乏、头痛、睡眠异常、失眠和抑郁等在亲脂性药物更常见。     
    性功能：β-阻断剂对某些患者可能导致或加重性功能异常。但是不同临床研究由于方法学不同，发生率差异较大。如果患者并不知道药物可能对性功能有影响，报告的发生率仅为3%左右。
    较大剂量、长期用药患者突然停药会出现反跳现象，包括心绞痛、血压升高、心律加快等，与长期用药后β受体上调有关。
     
六．药物相互作用
    β-阻断剂与很多药物存在相互作用，如铝盐、消胆胺等能增加β-阻断剂的吸收，酒精、苯妥英、利福平、苯**以及吸烟可诱导肝脏生物转化酶而降低药物的血浆浓度，使亲脂性β-阻断剂的半衰期延长。甲氰咪胍和肼苯达嗪通过减少肝脏的血流而增加普奈洛尔和美托洛尔的生物利用度。同时服用维拉帕米、硫氮唑酮和各种抗心律失常药物，如胺碘酮，抑制窦房结功能和房室结传导作用增加。β-阻断剂和其他抗高血压药物联合应用时常常具有附加的降压作用，与非甾体类抗炎药物联合能拮抗其降压作用。

    β-阻断剂的临床应用
    β-阻断剂在心血管疾病中的应用范围很广，主要包括：冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压、心力衰竭、心律失常和猝死的预防等。在上述适应证中有大量临床试验研究一致支持其临床获益，能够降低近期和远期心血管事件和死亡率。

    一、冠状动脉粥样硬化性心脏病
    1．ST段抬高心肌梗死（STEMI）
    ST段抬高心肌梗死的急性期，对无明显心力衰竭或低血压的患者，β-阻断剂能限制梗死面积，减少致命性心律失常的发生，缓解胸痛和减少死亡率包括心源性猝死。ISIS-1研究证实了在急性心肌梗死早期优于安慰剂。在溶栓和PCI治疗时代，β-阻滞剂对于STEMI患者仍然获益。
    ＣOMMIT/CCS-2研究评价了STEMI患者早期接受β-阻滞剂美托洛尔的治疗效益。结果显示，美托洛尔组与安慰剂组再梗死发生率显著降低，室颤显著减少，但总死亡率无显著差异，主要原因是心源性休克发生增加，多出现在入院第０～１天，心功能Killip3～4级的患者发生率较高。提示STEMI早期对于血液动力学不稳定的高危病人，如血压过低、心功能明显受损等情况下应避免使用静脉β-阻滞剂，直至病情稳定后改用口服β-阻滞剂进行长期治疗。该研究采用的剂量方案与国际相似，证实了中国人对同等剂量的β-阻滞剂耐受性良好。
    急性期尤其是存在心动过速或高血压患者，考虑给予静脉β-阻断剂，随后长期口服。给药方法：美托洛尔，5mg静脉推注，2分钟以上，根据患者的血压、心律和症状，可重复3次，间隔5分钟，以后口服。

    无论是否进行纤溶治疗还是直接PCI，只要没有禁忌证，所有患者应立即给予口服β-阻断剂，并长期服用。
    如果患者在最初24小时内没有用药，应该立即给药。如果患者在最初24小时内因存在禁忌证而未用药，此后应随时评价用药的可能性，并开始治疗。
    再灌注治疗后缺血性胸痛复发，应该加强治疗，增加β-阻断剂的剂量以减少心肌耗氧和缺血。
    急性期，因泵衰竭而存在低排状态的患者不建议应用β-阻断剂。
    患者合并充血性心力衰竭，伴有明显的肺水肿时，急性期用药禁忌，但出院前应该从小剂量开始并出院后逐渐增加剂量。
    l. 合并心律失常：
    反复发作室颤、有血流动力学障碍的室速，电复律无效时，有理由积极尝试β-阻断剂，以减少心肌缺血和肾上腺活性。
    伴持续性房颤或房扑无血流动力学异常的患者，选择β-阻断剂控制心室率，除非有禁忌。
    伴有阵发性室上性心动过速，需控制快速心室率者，应用静脉β-阻断剂。
    2．非ST段抬高急性冠脉综合征（NSTEACS）
    β-阻断剂在NSTEACS治疗中的研究较少，仅有一些小规模研究或来自STEMI或稳定心绞痛的研究。也没有证据显示某种β-阻断剂对ACS更优，口服剂量应该使目标心律维持在50-60次/分。高危患者应该静脉用药，对明确有血管痉挛导致缺血的患者，应该慎用。
    所有NSTEACS患者急性期，尽早开始服用β-阻断剂
    高危患者尤其持续性胸痛，首先静脉，然后口服β-阻断剂抗缺血治疗，长期应用。
    合并左室收缩功能异常或慢性充血性心力衰竭患者应长期应用。
    3．慢性稳定冠心病和冠心病二级预防
    β-阻断剂对于运动诱发的心绞痛和改善运动耐量十分有效。从心肌梗死后患者外推到稳定心绞痛患者具有同样的保护作用，但并没有安慰剂对照的研究证据。TIBET研究和ASIST研究证实β-阻断剂与钙拮抗剂疗效相似，而TIBBS和IMAGE研究中则优于钙拮抗剂。虽然，β-阻断剂作为一类药物具有相似的保护作用，但是具有内在拟交感活性β-阻断剂保护作用较差。有关阿替洛尔临床研究的荟萃分析对该药物的价值提出了质疑。很多情况下，β-阻断剂需要与非二氢吡啶联合时，注意心动过缓和房室阻滞的危险。
    所有稳定心绞痛的患者应用β-阻断剂用于控制心绞痛、预防梗死和改善预后，并调整到目标剂量。不能耐受β-阻断剂，给予硝酸酯和钙抗剂。
    心肌梗死后β-阻断剂的临床研究先于其它二级预防措施，如他汀类药物和ACE抑制剂，多项关于急性心肌梗死后大规模长期存活率的研究（BHAT、APSI、CAPRICON研究）提示β-阻断剂能够提高存活率20-25%，每治疗100例患者β-阻断剂每年能减少1.2例死亡，再梗死减少0.9例。普奈洛尔、美托洛尔、噻吗洛尔、醋丁洛尔和卡维地洛等均优于安慰剂，但是阿普洛尔、阿替洛尔、氧烯洛尔等却没有益处。
    冠心病包括稳定心绞痛、心肌梗死后患者在选择控制血压药物时β-阻断剂为首选药物之一（血压控制目标：血压<140/90 mm Hg
，慢性肾脏疾病或糖尿病<130/80 mm Hg）。
    所有冠心病患者，无论伴或不伴心力衰竭症状，没有禁忌长期服用β-阻断剂。
    中重度心室功能异常的患者，需逐渐增加剂量至目标剂量。
    低危患者：心室功能正常或接近正常，成功进行再灌注，没有明显心律失常，无禁忌也应该应用。
    4．运动试验时的处理
    服用β-阻断剂的患者进行运动试验可能降低诊断和预后价值。但当患者因进行运动试验而决定停用β-阻断剂，应该根据不同临床情况，谨慎停药，以避免出现“反跳”而导致心绞痛加重或血压升高。

    二、心力衰竭

    随着心力衰竭发病机制和治疗理念的更新，拮抗神经内分泌治疗成为心力衰竭的主要策略。β-阻断剂通过阻断交感-肾上腺素系统，降低心力衰竭患者的心血管事件和死亡率，减少住院率，提高患者的生存率和生活质量。具有里程碑意义的三项研究CIBIS-2、MERIT-H和COPERNICUS研究证实了β-阻断剂长期治疗对各种程度心力衰竭患者能够明显降低死亡率，其有益作用在各亚组患者一致，包括不同年龄、性别、心功能分级、左心室射血分数（LVEF），缺血性或非缺血性病因。
    1．慢性心力衰竭
    大规模随机临床研究证实能降低心力衰竭患者死亡率的β-阻断剂见下表，有证据的药物比索洛尔，卡维地洛和琥珀酸美托洛尔，分别降低死亡率，疗效相似。而其他β-阻断剂并不具有类效应，在常规治疗基础上（包括利尿剂、ACE抑制剂），β-阻断剂用于所有稳定的心力衰竭患者，包括轻、中、重度心力衰竭患者（NYHAⅡ-Ⅳ），缺血性或非缺血性心肌病伴LVEF下降，除非有禁忌证。

    具有器质性心脏病或心脏重构，但没有出现心力衰竭症状者，包括所有近期或以往患心肌梗死的患者，无论是否有心力衰竭症状或EF值下降，均给予β-阻断剂。
    有心力衰竭病史，但目前EF正常者。
    以往或现在有心力衰竭症状并且 LVEF下降，所有稳定的患者。
    患者合并有其他疾病时的治疗建议：
       心绞痛伴心力衰竭患者应该给予β-阻断剂。
       推荐β-阻断剂控制心力衰竭伴房颤患者的心室率。
  起始用药
    一旦明确诊断，症状稳定后及早开始用药。
    开始用药前，无须服用大剂量ACEI，而水肿患者应该先用利尿剂。
    患者没有水肿或仅有轻微症状，无须静脉正性肌力药物。应该在水肿治疗后，重新评价用药的可能性。
    初始治疗要谨慎，从小剂量开始，缓慢增加剂量至目标剂量，只要不需要静脉药物治疗的心力衰竭均可开始给药。
  治疗监测和问题：
    用药过程中注意监测患者的生命体征和心力衰竭的症状。定期监测体重，并随时调整利尿剂的剂量；如低剂量时出现副作用，需等待副作用消失后，再考虑增量。
    患者的剂量不是根据治疗的反应，而是在能耐受的情况下调整到临床研究验证的目标剂量。     
    如患者用药中出现临床症状恶化，尽量避免停药，但是如果出现低灌注或需要静脉正性肌力药物（此时首选不依赖β受体的正性肌力药物，如磷酸二酯酶抑制剂）时应停药，稳定后重新开始用药。
    2．急性心力衰竭（AHF）
    适应证：β-阻滞剂治疗AHF并不能缓解症状，而且严重急性心力衰竭是禁忌证。对伴有缺血性胸痛且止痛药物反应不佳、心肌缺血复发、高血压、心动过速或心律失常患者，可使用静脉β-阻滞剂。
    湿啰音超出肺底部的AHF患者，慎用β-阻滞剂。但如果患者伴有进行性心肌缺血和心动过速，可以考虑静脉注射美托洛尔。
    STEMI患者伴AHF，在AHF稳定后应尽早使用β-阻滞剂。
    CHF患者急性发作病情稳定后（通常4天后）应开始应用β-阻滞剂治疗。
    AHF合并急性房颤患者β-阻滞剂可用于对控制房颤心室率并预防复发有效。
    窦性心动过速或室上性心动过速，临床和血流动力学可以耐受时使用β-阻滞剂。

     三、高血压
    高血压治疗的主要目的是通过控制血压至目标水平，最大限度地降低心脑血管疾病的死亡率，并且应该根据不同患者的临床情况和合并疾病。
    β-阻断剂在高血压治疗中的强适应证为高血压合并心绞痛、心肌梗死后、冠脉高危险患者、心力衰竭、伴有窦性心动过速或心房颤动等快速性室上性心律失常。
    β-阻断剂对于妊娠女性是安全的，可选普奈洛尔和拉贝洛尔。β-阻断剂可能导致PAD患者的外周血管痉挛并具有使间歇性跛行加重的危险。但是，最近研究提示β-阻断剂对于间歇性跛行患者的行走距离和腓动脉血流没有影响。因此，仍然可用于PAD患者，并非禁忌，尤其合并CAD和HF患者。虽然，β-阻断剂对血糖代谢有不利影响，包括胰岛素敏感性降低，还可能诱发低血糖症状，这些问题通常容易处理，并不是β-阻断剂的绝对禁忌。
    对于单纯高血压患者、糖耐量异常和特殊人群如运动员，初始治疗时不首选β-阻断剂。
    降压治疗常常需要联合两种以上药物，推荐与β-阻断剂联合的药物包括：利尿剂、钙拮抗剂和α受体阻断剂。   
    虽然，有一系列临床研究对比了β-阻断剂与其他新型的降压药物，且多数研究结果提示新型降压药物可能优于传统β-阻断剂，但是需要注意的是这些研究中比较的是水溶性的β-阻断剂阿替洛尔与新型降压药物，而且在死亡率终点没有达到统计学差异，仅在新发糖尿病和卒中等终点上，显示某些药物如血管紧张素转换酶抑制剂和钙拮抗剂优于β-阻断剂，这一结论不能扩展到所有的β-阻断剂。
    高血压患者美托洛尔动脉粥样硬化预防（MAPHY）研究比较了选择性β1-受体阻滞剂美托洛尔和噻嗪类利尿剂对高血压性心血管并发症的影响。结果两组治疗后血压降低幅度相同，但与利尿剂组相比，美托洛尔组心血管病死亡率降低27%(P=0.012)，非心血管病死亡率降低13%(P=NS)。
    特殊情况的降压治疗
    继发性高血压：嗜铬细胞瘤继发高血压者应该首选α-阻断剂，血压控制后心动过速者加用β-阻断剂。
    主动脉夹层：可疑或确诊主动脉夹层患者的治疗，首选β-阻断剂降低动脉收缩压。

    四、心律失常
    β-阻断剂具有多种直接电生理作用，包括降低正常和异常起搏点的兴奋性，减慢传导，延长房室结不应期等，可用于预防或治疗室性和室上性心律失常。
    1. 窦性心动过速
    处理窦性心动过速应发现并治疗或去处诱因。β-阻断剂对于生理性、有症状的窦性心动过速，如情绪和其他焦虑相关诱发者很有效。此外，对于心肌梗死后或其他不可逆性原因导致心动过速的症状和预后有改善作用，如充血性心力衰竭、甲状腺毒症、肾上腺素高动力状态。不适当的窦性心动过速患者虽然没有随机双盲、安慰剂对照研究的证据，但是β-阻断剂对绝大多数病人有效，可以作为一线治疗。
    2．室上性心律失常：
    室上性心动过速，如阵发性室上性心动过速，应该首选射频消融治疗，尤其是发作时血流动力学不稳定的患者。如患者不愿行射频治疗，选择长期口服药物预防发作，以及发作不频繁且发作时症状不明显的患者，可以应用β-阻断剂。β-阻断剂可心房扑动的心室率。任何室上性心动过速并存WPW综合征伴旁路前传的患者禁用β-阻断剂。
    3. 心房颤动
    心房颤动（房颤）的抗心律失常治疗包括转复维持窦性心律或控制心室率，但是现有的抗心律失常药物复律或维持窦性心律疗效差。一系列控制心室率和转复窦性心律的比较研究，包括RACE研究、PIAF研究、STAF研究、AFFIRM研究、HOT
CAF&Eacute;研究均没有发现复律治疗优于控制心室率，无论对生活质量、心力衰竭、血栓栓塞并发症还是在住院率和死亡。能够延长房室结不应期的药物均能有效控制心室率，在需紧急控制心房颤动心室率时，静脉用药作用快而明显，为满意控制心室率常常需要联合用药。
    β-阻断剂能有效控制房颤心室率，尤其是交感神经活性增高的情况下，如外科手术后。有效药物包括阿替洛尔、索他洛尔、美托洛尔、卡维地洛，尤其对运动诱发的心动过速优于洋地黄。AFFIRM研究证实β-阻断剂是最有效的控制心室率药物，优于钙拮抗剂，但是气管痉挛和慢性阻塞性肺疾病患者应首选钙拮抗剂。
     持续性和永久性房颤患者根据安静和运动状态下的心室率，不合并急性失代偿心力衰竭患者首选β-阻断剂。
     急性发作房颤不伴预激综合证，推荐静脉β-阻断剂控制心室率，但低血压和心衰患者要谨慎。
     β-阻断剂与***联合应用控制安静和运动状态下房颤患者的心室率，应注意调节剂量避免出现心动过缓。心衰合并房颤的患者初始用药要小心。
    重度二尖瓣狭窄合并房颤，推荐使用β-阻断剂控制心室率，改善症状。
    不推荐β-阻断剂用于转复窦性心律，通常无效。
     
    虽然，在无器质性心脏病患者预防房颤复发或减少阵发性房颤的发作，β-阻断剂有中等程度疗效，如缓释美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔、索他洛尔等均优于安慰剂，尤其对于交感神经活性增高时的房颤更有效，但一般不推荐作为首选药物。
特殊情况下的治疗
    外科手术后房颤：除非有禁忌证，建议口服β-阻断剂预防术后房颤。
    急性心肌梗死时房颤伴快速心室率，患者没有临床左心室功能不全和支气管痉挛或房室阻滞，建议静脉β-阻断剂。
    合并甲状腺毒症的患者，建议β-阻断剂控制心室率，除非有禁忌证。
    妊娠期β-阻断剂可用于控制房颤心室率。
    肥厚型心肌病：β-阻断剂联合抗心律失常药物预防房颤复发，选择不同药物并没有太多证据。
    如果房颤为交感神经类型，应首选β-阻断剂。
    不建议β-阻断剂用于伴支气管痉挛和阻塞性肺疾病的心房颤动患者，建议选择非二氢吡啶类钙拮抗剂。
    预激合并房颤时慎用β-阻断剂，虽然其加快旁路传导的作用还有争议。

控制心室率的药物和剂量
    3．室性心律失常
    β-阻断剂对控制交感神经激活相关的室性心律失常有效，包括急性心肌梗死、围手术期、心力衰竭和应激导致的心律失常。β-阻断剂能有效预防多种情况下引发心原性猝死的心律失常，包括急性和慢性心肌缺血、心力衰竭和心肌病。
    不伴器质性心脏病的室性心律失常首选β-阻断剂。
    多数β-阻断剂能减少室早数量，**、索他洛尔、美托洛尔及阿替洛尔抑制持续性室速有效。
    β-阻断剂治疗室颤偶有见效。
五、心脏猝死的预防
    β-阻断剂的临床获益部分来源于其减少心原性猝死。在多种心血管疾病中，β-阻断剂均有明确适应证用于猝死的一级和二级预防。而且其他具有明确疗效的治疗，如溶栓、ACEI、血管重建治疗、抗栓治疗等，均不影响β-阻断剂的临床获益。CIBIS-2、MERIT-HF研究的结果显示在其他治疗基础上加用β-阻断剂可以使心力衰竭患者的猝死发生率下降40%-50%。CAPRICORN研究证实了卡维地洛对于MI后心力衰竭患者降低死亡率和猝死的危险，有心衰或左心室功能障碍的患者获益更多。而且β-阻断剂的临床获益与心肌梗死后开始用药的时间无关。选择性并非十分重要，但选择药物时，应该考虑到多数临床试验证据来自亲脂性药物。总之，β-阻断剂应该作为急性心肌梗死、心肌梗死后和充血性心力衰竭患者猝死的必须用药。同时，应重视原发病的治疗以及合理的使用ICD。
β-阻断剂用于下列情况猝死的预防：
    心力衰竭患者猝死的一级预防，首选β-阻断剂。
    心肌梗死
           急性期和心肌梗死后患者心原性猝死的一级预防。
           心肌梗死伴复苏的室速/室颤，自发性持续性血流动力学不稳定的室速。
           心肌梗死伴自发性、持续性、血流动力学稳定的单形性室速。
    β-阻断剂虽然能改善肥厚性心肌病患者的症状，但是没有证据显示对预防猝死的作用。
    长QT综合征
    首先应该减少运动，尤其是竞技性运动，对于LQT1患者更重要。避免服用延长复极的药物，尤其是具有IKr
阻断作用的非心血管药物。药物治疗主要依靠β-阻断剂，β-阻断剂虽然有效但不能预防所有事件。晕厥和心脏骤停存活的患者。经过大剂量β-阻断剂治疗仍然有症状的患者，是进行交感神经切除的适应证。
    儿茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）
    CPVT患者的药物治疗经验有限，根据回顾性分析的结果β-阻断剂可能是目前唯一有效的药物。极高危的患者需要植入ICD，例如有猝死家族史或症状发作早的患者。

    六、其他
    l.二尖瓣脱垂
    没有前瞻性研究评价β-阻断剂和抗心律失常药物预防猝死的疗效。β-阻断剂可以作为有症状患者的一线治疗，心脏骤停患者考虑植入ICD。

    2.肥厚性心肌病
    自1960年代，β-阻断剂用于肥厚性心肌病的治疗，但是相关的临床研究却很少。β-阻断剂是治疗肥厚性心肌病包括梗阻和非梗阻性的传统治疗药物之一，β-阻断剂通过减慢心律、延长舒张期和增加心室的被动充盈，还能减少LV收缩和心肌氧耗，还可能减少微血管缺血。先后有普奈洛尔、阿替洛尔、美托洛尔用于临床，但是治疗方法没有标准化。标准剂量β-阻断剂可减轻症状和运动诱发的流出道压力阶差，但是没有证据显示能减轻安静状态下的流出道压力阶差。

   3. 妊娠期间的抗心律失常治疗
    室上性心动过速：如需要预防性抗心律失常治疗，可首选β-阻断剂，但是在妊娠前3个月尽量避免，可能会出现少见的副作用，如心动过缓、低血糖、早产、代谢异常。普奈洛尔可能引起宫内发育迟缓，阿替洛尔发生率也较高。最好选择对β1受体选择性高的药物，对外周血管和子宫的舒张影响较少。
     β-阻断剂在围手术期的应用
     如果患者没有β-阻断剂绝对禁忌，下列手术相关的情况应该给予β-阻断剂。
     因心绞痛、症状性心律失常、高血压或其他指南中推荐为I类适应证而正服用β-阻断剂的患者，接受手术时应该继续服用。
    进行血管手术的心脏病高危患者，如术前检查确诊为冠心病或根据多重危险因素确定为心脏病高危患者，应给予β-阻断剂。心脏病低危且没有服用β-阻断剂的患者可以考虑应用。
    没有禁忌证，常规于CABG术前或术后早期应用β-阻断剂作以减少CABG术后心房颤动。
    术前评价为冠心病或冠心病高危并且进行中高危手术的患者，给予β-阻断剂。

    4.血管迷走性晕厥
    曾经认为，β-阻断剂能减轻血管迷走性晕厥患者，机械性受体激活相关的静脉回流血量的突然减少，并阻断循环中肾上腺素水平，但是5个长期对照临床试验均没有证实，而且短期的临床研究还得到了相反的结果。其他神经介导的晕厥也没有β-阻断剂的证据，有时还会使症状恶化，对于颈动脉窦综合征和其他类型心脏抑制型晕厥的患者能加重心动过缓。因此，血管迷走性晕厥的患者没有证据应用β-阻断剂。

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急性ST段抬高心肌梗死溶栓治疗的中国专家共识


北京大学人民医院 作者：孙艺红　 2006-10-9

    溶栓治疗通过溶解动脉或静脉血管中的新鲜血栓使血管再通，从而部分或完全恢复组织和器官的血流灌注。自从1959年链球菌培养液提取物链激酶首次用于治疗血栓栓塞性疾病，溶栓广泛用于心肌梗死、缺血性脑卒中和静脉血栓栓塞性疾病的急性期治疗，溶栓治疗不但改善症状，并且使死亡率明显下降。虽然，近年来介入治疗技术的快速发展使溶拴在心肌梗死急性期治疗中的地位受到轻视，但是溶栓治疗具有简便、经济、易操作的特点。即使在欧美国家，接受再灌注治疗的急性心肌梗死患者溶栓治疗与直接PCI治疗的比例相当。在目前国内经济和医疗资源分布不均衡的条件下，溶栓治疗仍然具有重要地位。而且，新型溶栓药物的研发大大改进了溶栓的开通率和安全性。

    溶栓药物的分类
    血栓主要成分之一是纤维蛋白原，溶栓药物能够直接或间接激活纤维蛋白溶解酶原，变成纤维蛋白溶解酶并降解纤维蛋白。纤溶酶能够降解不同类型的纤维蛋白(原)，包括纤维蛋白原、单链纤维蛋白，但对交链纤维蛋白多聚体作用弱。在此过程中，纤溶酶原激活剂抑制物也参与调节，活化的纤溶酶受α-抗纤溶酶的抑制以防止纤溶酶原过度激活。溶栓药物多为纤溶酶原激活物或类似物。溶栓药物的发展经历从非特异性纤溶酶原激活剂到特异性纤溶酶原激活剂，从静脉持续滴注药物到静脉注射药物。

    1．第一代溶栓药物
    第一代溶栓药物常用的有链激酶(SK)
和尿激酶（UK）。SK进入机体后与纤溶酶原按1∶1的比率结合成SK-PLG复合物而发挥纤溶活性，SK-PLG复合物对纤维蛋白的降解无选择性，常导致全身性纤溶活性增高。SK为异种蛋白，可引起过敏反应，避免再次应用链激酶。
    尿激酶(UK)是从人尿或肾细胞组织培养液中提取的一种双链丝氨酸蛋白酶，可以直接将循环血液中的纤溶酶原转变为活性的纤溶酶，非纤维蛋白特异性。无抗原性和过敏反应，与SK一样对纤维蛋白无选择性。价格便宜。

    2. 第二代溶栓药物
    人重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）是临床应用最广泛的溶栓药物，通过基因工程技术制备。可选择性激活血栓中与纤维蛋白结合的纤溶酶原，主要降解血栓中的纤维蛋白，对全身性纤溶活性影响较小。该药半衰期短，需要同时使用肝素，但无抗原性，这类药物价格较高。

    3. 第三代溶栓药物
    第三代溶栓药物主要采用基因工程改良天然溶栓药物，t-PA的衍生物。溶栓治疗的选择性更强，血浆半衰期延长，适合弹丸式静脉推注，药物剂量和不良反应均减少，使用更方便。已用于临床的t-PA 的突变体有瑞替普酶(r-PA)，兰替普酶(n-PA)和替耐普酶
(TNK-tPA)等。GUSTO-I和GUSTO-Ⅲ研究资料提示，阿替普酶和瑞替普酶开通冠状动脉可能优于链激酶。
    瑞替普酶(r-PA)是利用基因定点突变克隆技术获得的t-PA突变体，无抗原性 。与t-PA比较半衰期较长，可静脉推注，使用更加方便。
                                                
    溶栓治疗
    一个世纪以前发现了冠状动脉阻塞的临床表现，但直到1980年才证实梗死动脉血栓性栓塞是ST段抬高心肌梗死的主要原因。如果能够迅速完全恢复梗死相关动脉血流和梗死区心肌灌注，则溶栓治疗受益最大。开始治疗时间越早，疗效越好，如有条件可以进行院前溶栓。而且无论性别、糖尿病、血压、心律或既往心肌梗死史如何，溶栓治疗均可降低死亡率。非ST段抬高心肌梗死及不稳定心绞痛，不但无益，可能有害。
溶栓治疗的获益取决于开始溶栓的时间。心肌梗死发生后，血管开通时间越早，就能挽救更多的心肌。因此，患者一旦确诊后在救护车上进行溶栓治疗能挽救更多的生命。但院前溶栓需要具备以下条件：①急救车上有内科医生，②良好的医疗急救系统，配备有传送心电图的设备，能够解读心电图的全天候一线医务人员；有能远程的医疗指挥负责医生。目前，国内还都是在医院内进行溶栓治疗。

    1.适应证
    STEMI症状出现12小时内，心电图两个胸前相邻导联ST段抬高≥0.2mV或肢体导联ST段抬高≥0.1mV或新出现的或可能新出现的左束支传导阻滞的患者。
    STEMI症状出现12至24小时内，而且仍然有缺血症状以及心电图仍然有ST段抬高。
    对于STEMI症状出现12小时以上，但已无症状以及无心电图ST段抬高的患者，不应考虑溶栓治疗。
    下列情况首选溶栓：就诊早（发病≤3小时而且不能及时进行导管治疗）、不具备及时进行介入治疗的条件（就诊-球囊开通与就诊-溶栓时间相差超过1小时、就诊-球囊开通时间超过90分钟）。
    对于再梗死的患者应该及时进行血管造影并根据情况进行血运重建治疗，包括PCI或CABG。如果不能立即进行血管造影和PCI（症状发作后60分钟内），则给予溶栓治疗。
    如果患者到达的首诊医院既可以进行直接PCI也可以溶栓治疗，根据症状发作的时间和危险性、出血并发症的危险和转运至导管时所需时间综合考虑选择恰当的血管开通策略。如果发病时间<3小时，而且导管治疗无延误，溶栓和直接PCI效果无显著差别；症状发作超过3小时，直接PCI优于溶栓治疗；如不能在90分钟内进行直接PCI，若没有禁忌证应首先溶栓治疗。
    溶栓后立即进行PCI治疗是易化PCI的一种。研究没有发现易化PCI能够减少梗死面积和改善预后，低危患者无益，而高危患者出血并发症也明显增加，尤其是老年人。不主张常规应用。

    2.禁忌证和注意事项
    在考虑进行溶栓之前，了解患者是否存在溶栓禁忌证。STEMI患者如伴有ICH高风险的患者应当采用PCI 而非溶栓治疗。心肺复苏过程中进行溶栓可能无效。
溶栓治疗的绝对禁忌证：
    既往脑出血病史
    脑血管结构异常（如，动静脉畸形等）
    颅内恶性肿瘤（原发或转移）

    3个月内的缺血性卒中（不包括3个小时内的缺血性卒中）
    可疑主动脉夹层
    活动性出血，或者出血素质（包括月经来潮）
    3个月内的严重头部闭合性创伤或面部创伤

    溶栓治疗的相对禁忌证：
    慢性、严重、没有得到良好控制的高血压；或目前血压严重控制不良（收缩压≥180mmHg或者舒张压≥110mmHg）；
    超过3个月的缺血性脑卒中、痴呆、或者己知的其它颅内病变；
    创伤（3周内）或者持续>20分钟的心肺复苏，或者3周内进行过大手术；
    近期（2-4周）肠道出血；
    不能压迫的血管穿刺；
    链激酶：曾经有用药史（>5天前），或者既往有过敏史；
    妊娠；
    活动性消化系统溃疡；
    目前正应用抗凝剂：INR水平越高，出血风险越大；
     ≥75岁患者首选介入，选择溶栓时剂量酌情考虑减量。

    3. 常用溶栓药物的剂量和用法
    患者明确诊断后应该尽早用药，理想的就诊-静脉用药时间是30分钟内，但是很难达到，应该越早越好。

    4. 出血并发症
    溶栓治疗最重要的危险是出血，尤其是颅内出血（ICH），致死率很高。降低出血并发症的关键是除外有严重出血倾向的患者（参见禁忌证）。一旦患者在开始治疗后24小时内出现神经系统状态变化，应怀疑颅内出血。
    应当停止溶栓治疗、抗血小板和抗凝治疗。
    立即进行影像学检查排除ICH。
    神经科和（或）神经外科和血液学专家会诊。
   
    根据临床情况，ICH患者应当输注冻干血浆、鱼精蛋白、血小板或冷沉淀物。一旦明确脑实质出血或脑室内出血或蛛网膜下出血或硬膜下血肿或硬膜外血肿，给予10单位冷凝蛋白质，新鲜冰冻血浆可以提供Ⅴ因子和Ⅷ因子，并能增加血容量。使用普通肝素的患者，用药4小时内可给予鱼精蛋白（1mg鱼精蛋白对抗100U普通肝素）。如果出血时间异常，可输入6-8个单位的血小板。
     同时控制血压和血糖；使用甘露醇、气管内插管和高通气降低颅内压力；考虑外科抽吸血肿治疗。

    5.疗效评估
    溶栓开始后60-180分钟应当监测心电图ST抬高程度、心律和临床症状。血管再通的指标包括症状缓解、评价冠脉和心肌血流和（或）心电图。临床主要的间接判定指标包括：症状、再灌注心律失常、心肌酶学峰值前移、心电图，其中心电图和心肌损伤标志物峰值前移最重要。
     最为简便的方法是治疗后60-90分钟ST段抬高至少降低50%。
     心肌损伤标志物的峰值前移，血清CK-MB酶峰提前到发病12-18小时内，肌钙蛋白峰值提前到12小时内。
     患者在溶栓治疗后2小时内胸痛症状明显缓解，但是症状不典型的患者很难判断。
    l 溶栓治疗后的2-3小时内出现再灌注心律失常，如加速性室性自主心律、房室或束支阻滞突然改善或消失、或者下壁梗死患者出现一过性窦性心动过缓、窦房阻滞伴有或不伴有低血压。
    冠状动脉造影TIMI
    2或3级血流是评估冠状动脉血流灌注的“金标准”。但临床中并非常规用于评价是否溶栓成功，而临床判断溶栓治疗失败，可以进行补救性PCI。

    6. 溶栓的辅助治疗
    抗血小板治疗
    1.阿司匹林
    所有STEMI患者，只要没有阿司匹林过敏，立即嚼服阿司匹林300mg，此后应当长期治疗阿司匹林每天75-160mg。阿司匹林过敏者，应用噻吩吡啶类药物替代。
    2.ADP受体拮抗剂
    目前常用的ADP受体拮抗剂有氯吡格雷和噻氯匹定，但噻氯匹定发生粒细胞减少症和血小板减少症的发生率高于氯吡格雷，在患者不能应用氯吡格雷时可以噻氯匹定替代。
    因阿司匹林过敏或胃肠道不能耐受而不能使用阿司匹林的溶栓治疗患者，建议使用氯吡格雷。
COMMIT-CCS2和CLARITY-TIMI28研究评价了药物溶栓治疗的患者联合应用氯吡格雷和阿司匹林证实，优于单用阿司匹林。溶栓治疗的患者如没有明显出血危险，可以联合氯吡格雷（75mg/天）治疗。
    正在使用噻氯匹定/氯吡格雷并准备CABG的患者，应当暂停氯吡格雷至少5天，最好7天，除非紧急血管再通的益处超过出血风险。
    3.糖蛋白IIb/IIIa抑制剂
    糖蛋白IIb/IIIa抑制剂与溶栓联合可提高疗效，但出血并发症增加。阿昔单抗和半量瑞替普酶或替奈普酶联合使用进行再灌注治疗可能在下列患者预防再梗死以及STEMI的其他并发症：前壁心肌梗死、年龄小于75岁，没有出血危险因素。对75岁以上的患者，因为ICH风险明显增加，不建议药物溶栓与糖蛋白IIb/IIIa抑制剂联合。
   
    抗凝治疗
    溶栓治疗的患者需要抗凝血酶治疗作为辅助治疗。
    应用纤维蛋白特异性的溶栓药物需要联合静脉普通肝素，如阿替普酶、瑞替普酶或替奈普酶治疗的患者。普通肝素剂量：溶栓前给予冲击量60 U/kg（最大量4000 U），溶栓后给予每小时12 U/kg（最大量1000 U/小时），将活化部分凝血活酶时间（aPTT）调整至50-70S，持续48小时。
   
    应用非选择性溶栓药物（链激酶、尿激酶）治疗的高危患者（大面积或前壁心肌梗死、房颤、既往栓塞史或左室血栓）也给予普通肝素皮下注射（溶栓12小时后），或低分子肝素。
    应当每天监测血小板计数,避免肝素诱导的血小板减少症。
     
    低分子肝素与普通肝素比较存在用药方便，无需监测等优势，EXTRAC-TIMI25为低分子肝素与多种溶栓(链激酶、r-PA、t-PA、TNK)治疗的联合应用提供了证据，依诺肝素30mg静脉注射，随后1mg/kg皮下注射，每天两次；年龄大于75岁以上或肾功能不全的患者，依诺肝素减少剂量至0.75mg/kg。

    2.直接抗凝血酶
    当发生或怀疑肝素诱导的血小板减少患者应当考虑直接凝血酶抑制剂替代肝素，国内目前有阿加曲班。剂量：阿加曲班，30-100ug/kg静脉推注，然后2-4 ug/kg/分钟滴注72小时，根据激活的部分凝血酶活酶时间（aPTT）调整剂量。

    小结
    虽然经皮介入治疗在冠心病应用越来越广泛，但是溶栓治疗对没有条件进行直接PCI的医院仍然是减少心肌梗死患者死亡率和改善预后的重要方法，选择恰当的适应证，减少出血并发症，在最短的时间内溶解血栓开通血管治疗仍然具有不可替代的价值。溶栓药物种类较多，不同药物在不同适应证的用药方法也存在较大差异。溶栓辅助抗栓治疗还在不断的探索中，例如低分子肝素替代普通肝素的治疗。在临床实践中应该严格筛选适应证，科学的进行溶栓治疗。