【转贴】心房颤动的抗凝治疗应注意的几个问题

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心房颤动的抗凝治疗应注意的几个问题
大连医科大学附属二院 朱宁  
日期：2005-12-21


         国际上最有权威的心血管流行病学研究 Framingham 心脏研究 [1] 去年底报道了有关心房颤动终生危险的研究。结论是 40 岁以上的男性和女性一生发生房颤的危险大约为 1/4 ，即 40 岁以后每 4 人中就有 1 人会发生房颤。高于发生心力衰竭的危险（ 1/5 ）和女性乳腺癌的危险（ 1/8 ）。房颤的最大危害是导致栓塞性卒中的发病率增高，非瓣膜病房颤（ NVAF ） 占缺血性中风病因的 15% ~ 20% 。非瓣膜病房颤栓塞的危险是无房颤者的 5.6 倍，而风湿性心脏病合并房颤则高达 17.6 倍 [2] 。 2003 年底我国发表了中华医学会组织的中国除[根据相关法规进行屏蔽]以外大陆内地 40 家医院近万人 1999 ~ 2001 三年内房颤的回顾性研究 [3] ，结果表明房颤患者中脑卒中的发病率为 17.5% 。其中 42.3% 恢复功能， 49.7% 中、重度致残， 8.0% 死亡。为预防房颤栓塞并发症，国际上有关的大小临床试验不下数十，大量令人信服的证据已使临床医师 对于房颤患者是否给予或考虑到抗凝治疗，成为评价一个医生、一个科、一个医院的水平问题。然而我国住院房颤患者抗凝治疗的比率只有 2%~6.6% [3-5] ，其原因 是多方面的，对抗凝治疗的认识不够是一方面，但是顾及到抗凝治疗的出血并发症和频繁监测也有很大关系。本文力图在抗凝治疗预防房颤栓塞的一些问题上结合循证医学的资料阐述几点看法。

一、 抗凝强度

表 1 列举了国际上有关房颤抗凝治疗四个有对照组的临床试验。可见经过抗凝治疗后血栓栓塞的并发症显著降低 60% ~ 86% 。各个试验抗凝强度差异很大， INR 由 1.4 ~ 4.5 不等，但各项试验中出血并发症均与抗凝强度密切相关，所以近年明显的趋势是降低了抗凝强度。
表 1 华发林在非瓣膜病房颤病人的临床研究 [6]

研究组  人数  INR  血栓栓塞危险减少 % P 值  大出血 %  
华法林组  对照组  
AFASAK  1007  2.8-4.2  60  0.027  0.6  0.0  
SPAF  1330  2.0-4.5  67  0.01  1.9  1.9  
SPINAF  525  1.4-2.8  79  0.001  2.3  1.5
BAATAF  420  1.5-2.7  86  < 0.05  0.9  0.5  

表 2 列出了 2004 年第七届美国胸科医师协会对 非瓣膜病房颤 抗血栓治疗的建议，理想的 INR 已降至 2~3 的范围。有无高危因素是抗血栓决策的关键，“高危因素”来源于 Framingham 等多项大系列临床研究，详见表 3 。
表 2 第七届美国胸科医师协会对 非瓣膜病房颤 的抗血栓用药建议 [6]
危险分层  <65 岁  65-75 岁  >75 岁  
无高危因素 *  不用药 / 阿司匹林 (325mg/d)  阿司匹林 (325mg/d)  华发林 (INR1.6~2.5)  
有高危因素  华发林（ INR2.0~3.0 ）  华发林 (INR2.0~3.0 ）  华发林 (INR2.0~3.0 )  

高危因素：（ 1 ）有血栓栓塞史或一过性脑缺血史；（ 2 ）合并有高血压病或糖尿病者；（ 3 ）中至重度左室功能障碍；（ 4 ）年龄 >75 岁，尤其是女性。
表 3 非瓣膜病房颤患者缺血性脑卒中和体循环栓塞的危险因素 [6]
危险因素  相对危险度 RR  
脑卒中、 TIA 史  2.5~2.9  
高血压史  1.6~2.2  
充血性心力衰竭  1.8  
高龄  1.4~3.7  
糖尿病  1.7  

我国的研究与国外报道类似，脑卒中相关的危险因素有年龄，高血压病，心力衰竭和房颤类型，详见表 4 。
表 4 中国房颤患者脑卒中患病率及危险因素 [3]
危险因素  脑卒中发生率  P 值  
年龄  < 72 岁  15.0%   
  ≧ 72 岁  22.7%  0.001  
高血压  < 140/90mmHg  15.6%   
  ≧ 140/90mmHg  21.9%  0.001  
心力衰竭  无  16.1%   
  有  18.0% 0.013  
房颤  阵发性  15.8%   
  慢性  19.8%  < 0.001  

        抗凝强度的问题目前似乎还未定论。西方国家建议 INR2 ~ 3 ；但也有报道 INR>2.0 后，抗凝的效果增加很少， INR< 1.5 时抗凝的效果太差 [7] 。是否有种族之间的差异尚无报道。我国对于抗凝强度尚无系统研究。中华医学会组织的我国 40 家医院研究结果是无论用抗血小板或抗凝药物均可显著降低脑卒中的发生率 [3] ，而且两药比较无显著性差异（见表 5 ）。研究者认为其原因可能与入选人群有偏差有关，另外不排除与房颤脑卒中的多元机制有关，即血栓形成与血流类型有关。这大致有二种类型，一类发生于血流缓慢的条件下，如静脉血栓，其血栓形成主要与凝血因子的激活有关，相应的治疗应该用抗凝药物；另一类血栓发生于血流速度较快的情况，如动脉内血栓形成，主要与血小板激活机制有关，可用抗血小板制剂预防。房颤心房内血流缓慢，与静脉内血栓类型相同，因此房颤血栓栓塞的预防应该以抗凝药物为适宜。但是我国此项研究 [3] 人群以老年人为主（平均年龄 65.5 岁），高血压患者占了 75% ，其脑血管病及动脉血栓性疾病的固有发生率高，即此组人群发生脑卒中的原因不一定都是房颤心房血栓脱落，可能还有主动脉、颈动脉和椎动脉粥样斑块的脱落所致，所以抗血小板治疗对预防缺血性脑卒中的发生可明显有效。阿司匹林对房颤栓塞危险度的降低较华发林相 差 50% 早有研究，但是，由于抗血小板治疗出血并发症较华法林明显为少 (1.6% ∶ 5%) ，使用方便，不必反复观察血凝指标，故仍被接受使用，但是目前我国用于预防房颤栓塞症的剂量普遍偏低， 100 ~ 150mg/d 显然不足，在尚没有我国或亚洲自己的阿司匹林有效剂量的循证医学资料之前，我们应该采用西方国家 300 ~ 325mg/d 的剂量。日本 Yamaguchi T [8] 一项非瓣膜病房颤患者脑卒中二级预防试验，入选 115 人，随访（ 658±423 ）天 显示，应用华发林 INR 控制在 2.2 ~ 3.5 组严重出血并发症 6.6%/ 年，显著高于 INR 在 1.5 ~ 2.1 组（ 0%/ 年）。缺血性脑卒中发生率两组无区别（ 1.1% vs. 1.7% ）。我国可作为借鉴。
表 5 我国抗血栓治疗与脑卒中的发生 [3]
分组  例数（ % ）  脑卒中例数  脑卒中发生率（ % ）  
抗血小板治疗组  4991 （ 57.9 ）  334  6.7 * Δ
抗凝治疗组  572 （ 6.6 ）  32  5.5 *  
未抗血栓治疗组  3062 （ 35.5 ）  741  24.2  

注：与未抗血栓治疗组比较， * P=0.001 ；与抗凝治疗组比较， Δ P=0.316
二、老年人的用量

        Framingham 研究证实因房颤而发生脑卒中的危险由 50 ~ 59 岁的 1.5% 增加到 80 ~ 89 岁的 23.5% [9] 。所以对于老年房颤患者，特别是具有卒中高危因素患者进行抗凝治疗有更大意义。但是老年房颤患者在从抗凝治疗中获益的同时，又面临严重出血并发症的挑战，使得医生和患者需反复权衡利弊。年龄在 65 ~ 75 岁房颤患者出血发生率明显升高，其中严重出血者比年龄低于 65 岁者增高 1.3 ~ 3.2 倍，老年人抗凝治疗中出血并发症增高可能与以下因素有关：高龄者对华法林敏感性增加，合并其它严重疾病可能性增多，多种药物共用使药物之间发生相互作用的可能性增加，病人依从性下降，老年人容易发生跌倒及其相关的外伤等。老年人多合并高血压或卒中史，它们既是房颤患者卒中的高危因素，也是抗凝治疗出血增多的重要原因。所以老年人进行抗凝治疗时应适当降低抗凝强度。 作者曾遇到六例老年患者由于自理能力较差，或因为某些原因同时应用抗生素、非甾体消炎药等造成严重大出血，且有三例险些当作外科疾病进行手术。同样有两例老年风湿性心脏病房颤患者（ >65 岁，男女各一）抗凝治疗 PT INR 维持在 1.2~1.3 持续 1~2 个月后左心房乒乓球大小的血栓完全消失。因此建议可否将老年非换瓣术后患者的抗凝强度控制在 INR1.5 左右（ 1.3~1.8 ）。

三、华发林的用法、监测和问题处理

        华发林应用的个体差异很大，同一个抗凝水平（ INR ），服用剂量可以相差数倍，其中不排除不同生产厂家药品质量的不同。因此要尽可能长期服用同一厂家生产的华发林。另外主张每天 下午固定时间服药，因为患者常上午去医院化验 PT ，得到结果后当天下午即可调整剂量，而不必等到次日。 一旦忘记了服药，改正方法应该在新的服药时间连续服用三天，而后提前或延迟 2 小时，每次更改必须在同一时间再连续服药三天，一直调整到病人认为方便的时间。切忌两次药量一次服入。出血并发症多发生在抗凝开始的头几个月，发生出血的几率是 3~6 月后的 5~10 倍。

（一） INR 增高和 / 或出血的处理：

1. INR ≥3.0~4.0 ：无出血，可减少剂量或停药一次，次日再复查 PT 。

2.  INR ≥3.0~4.0 ：有出血， VitK 20mg iv 一次，血止后次日再复查 PT 。

3. 服药中发生脑出血：停药并不再用此药（换瓣抗凝者停药一周无再出血或血肿扩大者可考虑开始减少剂量服药）

4. 服药中发生缺血性脑卒中：小灶卒中停药 48 小时 CT 无梗死后出血的，可以开始抗凝治疗；对于大面积栓塞，要等到两周后排除了侧枝循环的梗死后出血，方可开始抗凝治疗。

5.  服用华发林期间外伤或需要急诊手术时：

小伤口：已包扎无明显出血时，药物照常服。若不易止血，口服 VitK 20mg 一次。急诊大手术或外伤： (1) VitK 20~40mg iv→3~6 小时后查 PT→PT 无延长 → 即可手术； (2) PT 仍延长 → 再次 VitK 20mg iv→ 即可手术，如术中仍有出血，可输新鲜血或冷藏血浆

6.服用华发林需要择期手术时：停药 2 天 → 第 3 天手术当日晨查 PT→PT 无延长 → 手术； PT 仍延长 → 给 VitK 20mg iv 后 → 即可手术 → 术后 48~72 小时开始服华发林。

（二）化验误差的处理

PT 的化验并非很稳定，常使临床医生及患者茫然，建议如下：

1.  化验报告未达抗凝水平者，应次日重复检查 1~2 次，确定后再调整剂量。

2.   报告抗凝过度而无出血倾向者，于当日减量服用，次日再重复检查一次，确定后再调整剂量。

（三）合并应用阿司匹林：

        一般情况下华发林与阿司匹林不要同时应用，因为明显增加出血的危险。如果患者并存有冠心病，特别是植入支架者，可以合用阿司匹林 100mg/d 。加用阿司匹林后注意监测 PT ，调整华发林用量。

四、抗凝治疗的禁忌证

        抗凝治疗过程中发生的 出血并发症分为轻微、严重和致命性出血 3 种。轻微出血主要表现为鼻衄、血尿及皮肤出血点等。严重的出血以胃肠道出血最为常见，通常需要治疗，包括住院和输血；致命性出血最为常见的是颅内出血，其发生率虽低但可直接威胁病人的生命，是抗凝治疗所面临的一个严峻问题。因此对于接受抗凝治疗的患者需首先明确其是否有抗凝禁忌证。几项大规模临床试验所提出的禁忌症包括 以下几个方面：痴呆；慢性肾功能衰竭；贫血；两次基础 PT 测定均较对照延长 2s 以上；降压治疗后血压＞ 160/100mmHg ；严重慢性酒精依赖且转氨酶高于正常上限值 3 倍；便潜血阳性的隐匿性出血；颅内出血病史； 6 个月内有胃肠道及泌尿生殖系统出血；已往华法林治疗中有严重出血；易出现头部外伤；需用非甾体类抗炎药物及治疗依从性差等。

五、药物的相互作用

        华发林与许多药物发生相互作用，心血管常用药物中：***，多巴胺，多巴酚丁胺，丁尿胺，氢**， ACEI 类，硝酸酯类，美托洛尔，比索洛尔，利多卡因，美西律，维拉帕米与华发林无相互作用。与 华发林有相互作用的药物列于表 6 和表 7 。 如系每日常规的用药，则依据所测 INR 决定合适的华发林用药剂量，需要注意的是临时加用某些药物时，应随时加测 INR 以调整华发林的剂量，否则会影响抗凝作用，或减弱或增强。如临时用药 3 天左右即可停用，则可不必监测 INR ，如用药 >5 天，就应该在应用 3 天时复查 PT ，以便根据 INR 调整华发林用量。停用所加药物后华发林恢复到加药之前的剂量，最好在停药 3 天后再复查一次 PT ，确认华发林 PT 已恢复稳定水平。

        另外大量进食富含维生素 K 的蔬菜会减弱华发林的抗凝作用，如芹菜，萝卜，菜花，大头菜，莴苣。在身体出现下述情况时又可增强华发林的抗凝作用，需勤查 PT ，以免华发林过量，如恶液质，肿瘤，结缔组织病，心衰，腹泻，体温升高，肝脏疾病，肝炎，黄疸，甲亢，营养不良，维生素 K 缺乏症。相反高脂血症，甲减，肾病综合症时华发林的抗凝作用减弱，要注意增加剂量。

表 6 华发林与心血管常用药物的相互作用 [10]
药物  增加抗凝作用（ INR↑ ）  减弱抗凝作用（ INR↓ ）  机制  
速尿    28%  ？  
安体舒通      肝酶诱导剂  
氯噻酮    +  凝血因子浓缩  
ARB 类    ±  ？  
苯妥英纳    +  ？  
苯妥英纳  +    抑制肝脏氧化酶  
阿替洛尔  15%    ？  
胺碘酮  33-65%    抑制华的代谢酶  
心律平  38%    ？  
肝素  +    抑制凝血因子的活性  
阿司匹林  +    竞争血浆蛋白结合  


表 7 华发林与非心血管药物的相互作用 :
药物  增加抗凝作用（ INR↑ ）  减弱抗凝作用（ INR↓ ）  机制  
氨基甙类抗生素  +    抑制 VK 的吸收  
磺胺类  +    ？  
头孢菌素类  +    ？  
甲硝唑  +    ？  
氯霉素  +    肝酶代谢？  
大环内酯类  +    ？  
青霉素（静注大剂量）  +    ？
利福平    50%  肝酶诱导剂  
维生素 E  +      
维生素 C （大量）    +   
维生素 k    +   
类固醇（强的松）  +      
降脂药（ 贝特类）  1/3    蛋白结合置换  
降糖药（口服）  +      
抗甲状腺药    +   
抗肿瘤药    +   
**类    25%  肝酶诱导剂  
安定    +   
卡马西平    11~63%   
避孕药    +  增加凝血因子  
保泰松，布洛芬，消炎痛  +     
D860  +     
西咪替丁，甲氰咪胍，洛赛克  20%      
水杨酸盐  +     
丹参  +     
香豆，黄香草木犀，想车叶草  +   天然抗凝剂  
蜂王浆  +   ？  
人参    +   

        华发林抗凝作用肯定，房颤患者 100 人服华发林，可避免 60 多人发生缺血性卒中，同时对每个病人来讲实际上是增加了脑出血的危险性 50% 。为保证疗效和安全性需要反复监测和剂量调整，这在我国广大农村是无法实现的，良好的控制水平是很难达到和维持的。因此不能教条的照搬循证医学的资料，而是应该结合病人的实际情况，全面考虑，慎重地作出切实可行的选择。近来人们寻找到一个新的口服直接凝血酶抑制剂， ximelagatran 。起效和停药后作用消失快，治疗窗口宽，不受食物和药物影响，无需剂量调整，不需要监测凝血指标。我们期待着新的、安全的、价格可以接受的抗凝药物在中国应用，这样我国房颤患者服用抗凝药的比例一定会上升。