呼吸系统疾病思考系列——（24）话题讨论：特发性肺纤维化(IPF)

a****生

【编辑手记】特发性肺纤维化(IPF)是一种原因不明、以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺间质纤维化为特征的疾病。主要病理特点为肺间质和肺泡腔内纤维化和炎细胞浸润混合存在。多发病于50岁以上的老年人，近一半患者在确诊后的2~3年内死亡，5年生存率低于30%，且疾病进展具有不可预测性……虽不是癌症，但由于没有特效这类药物，预后不良。目前IPF现状既存在把握标准不当—诊断不足现象，也存在标准不严格—过度诊断现象。不当诊断与治疗同样会给患者造成痛苦！本篇请大家聊一聊诊断与治疗问题：
1.请结合近年来相关指南谈谈该病诊断与鉴别诊断。

2.特发性肺纤维化（IPF）治疗近年来有哪些新观点？

积极参与讨论交流就有鲜花相送，两题都回答，且回答完整，符合评分标准者给予1个专业分鼓励。欢迎爱友参与互动与讨论！

a****生

感谢以上爱友参与讨论！今日解除屏蔽。参考答案详见2楼。

别**料

一、其实到目前为止还是排除法诊断：
一些参考标准分享：
符合下列全部主要诊断标准，以及4项次要标准中的3项，可临床诊断IPF（如下）：
主要诊断标准：1．除外已知ILD的病因，如某些药物的毒性作用、环境污染和结缔组织疾病所致的ILD。2．异常的肺功能改变：限制性通气功能障碍和/或气体交换障碍。3．双侧肺底部网状阴影，在HRCT上伴少许“磨玻璃”样改变。4．经支气管镜肺活检或支气管肺泡灌洗无其他疾病证据。
次要诊断标准：1．年龄大于50岁。2．隐匿起病、不能解释的运动后呼吸困难。3．疾病持续时间＞3个月。4．双侧肺底部吸气性爆裂音
二、推荐：长期氧疗、肺移植、肺康复训练（适用于多数IPF患者，但少数患者并不适用）?
大多数急性加重的IPF患者，应使用皮质激素，但少数患者不适用。
无症状的食道反流，大多数应该治疗，少数可不予治疗。
不推荐：糖皮质激素、秋水仙碱、环孢素A、糖皮质激素+免疫抑制剂、干扰素（IFN）-γ1b、波生坦、依那西普。
特发性肺纤维化（IPF）是一种进展性疾病，需要持续治疗
尼达尼布治疗的特发性肺纤维化（IPF）

a****g

1、IPF症状为进行性加重性呼吸困难、原因不明、好发于男性，限制性通气功能障碍、弥散功能障碍导致低氧血症。HRCT表现为胸膜下、肺基底部分布为主的网格状影和蜂窝状影，伴或不伴牵拉性支气管扩张，磨玻璃样改变不明显（普通间质性肺炎）。肺功能为限制性通气功能障碍、弥散量低、或I型呼衰。2、鉴别诊断:需除外继发性间质性肺炎如结缔组织病相关ILD、药物性肺损伤、慢性过敏性肺泡炎、石棉肺等。可查自身抗体、类风湿因子、抗中性粒细胞抗体、补体、CRP、肿瘤标志物、支气管肺泡灌洗、支气管镜活检等相鉴别。3、治疗 ：戒烟、氧疗、机械通气、肺康复。抗纤维化、抗氧化药吡非尼酮、尼达布尼、N-乙酰半胱氨酸，抗酸药，肺移植等。

小**翁

1根据寻常型间质性肺炎的高分辨CT特点可作为***的特发性肺纤维化诊断手段，国际上诊断特发性肺纤维化的三大要点：首先，医生应用听诊器仔细听肺部是否有特异性声音。80%的特发性肺纤维化患者肺部有VELCRO音，属于湿性啰音的一种，通常被形容为拉开尼龙扣带的声音，还有人把它形象地形容成用吸管喝完可乐时的声音。VELCRO罗音是一种在吸气相因纤维化而失去弹性的肺泡开放的声音，多出现在中下肺，形成非连续性、时限较短、频调较高的爆裂音。听到这种声音时，医生就要高度怀疑是否为特发性肺纤维化，并详细询问病史。,
高分辨率CT(HRCT)是早期诊断特发性肺纤维化的关键检查。当老年患者出现不明原因的喘息、呼吸困难，并伴有吸烟、慢性肺炎、胃食管返流病等时，应推荐进行HRCT检查。HRCT在早期诊断特发性肺纤维化中有显著优势，特别是当出现肺外围薄壁小窝蜂阴影，如同蜜蜂蜂巢结构时，不论病变范围多少，都强烈提示为特发性肺纤维化。
而如果当HRCT表现不典型，或疑似特发性肺纤维化时，有可能要通过进行肺组织活检来做出明确诊断
慢阻肺、哮喘和充血性心力衰竭或其他肺部疾病与特发性肺纤维化症状相近应注意鉴别
2对于特发性肺纤维化的药物治疗效果，应注重三个方面：是否能显著减少肺功能下降，延缓疾病进展;是否能降低急性加重风险;是否能提高生活质量。对于特发性肺纤维化的治疗用药，推荐尼达尼布和吡非尼酮，其原因也是基于此。但目前，吡非尼酮已在国内上市，尼达尼布仍处于注册申报阶段。

在全球包括在中国在内的24个国家进行的研究显示，尼达尼布延缓特发性肺纤维化患者用力肺活量(FVC)下降达50%，可以显著减缓疾病进展。且减少肺功能下降起效快，可维持52周。与安慰剂治疗组相比，尼达尼布治疗组患者的生活质量(通过圣乔治呼吸问卷进行评估)恶化程度显著减少，首次出现急性加重的风险也显著降低。而且，其副作用可控，95%是轻度和中度腹泻。

a****生

一、诊断

IPF诊断

诊断方面: 寻常型间质性肺炎（UIP） 以往专指IPF患者病理组织学的特征性变化，新指南首次提出根据UIP的HRCT特点可作为***的IPF诊断手段，明确指出HRCT上UIP的特征为胸膜下和肺基底部的网格状阴影和蜂窝影，常伴有牵胀性支气管扩张，尤其是蜂窝影对IPF的诊断有重要的意义。许多研究还证实HRCT诊断UIP准确性可达到90% - 100%。典型UIP的四项符合标准，可能UIP的三项标准及不符合UIP的七项标准，如下

UIP型HRCT的分级诊断标准

典型UIP  (符合以下四项)	UIP 可能（符合以下三项)	不符合UIP (具备以下七项中任何一项))
• 病灶以胸膜下，基底部为主 • 异常网状影 • 蜂窝肺伴或不伴牵张性支气管扩张 • 缺少第三级中任何一项（不符合UIP条件）	• 病灶以胸膜下，基底部为主 • 异常网状影 • 缺少第三级中任何一项（不符合UIP条件）	•  病灶以中上肺为主 •  病灶以支气管周围为主 •  广泛的毛玻璃影（程度超过网状影） •  多量的小结节（两侧分布，上肺占优势） •  囊状病变（两侧多发，远离蜂窝肺区域） •  弥漫性马赛克征/气体陷闭（两侧分布，3叶以上或更多肺叶受累） •  支气管肺段/叶实变

UIP型组织病理学特征：UIP最显著的组织病理学特点是低倍镜下病变的异质性，即伴有瘢痕的纤维化和蜂窝样病变，与轻微或正常肺组织呈局灶状交替分布。这些组织病理改变主要累及周围胸膜下肺实质或小叶间隔旁。肺间质炎症通常较轻，由淋巴细胞和浆细胞引起的肺泡间隔浸润所组成，斑片状分布，并伴有Ⅱ型肺泡上皮细胞和支气管黏膜的上皮细胞增生。纤维化病变区域主要有致密的胶原瘢痕，散在的增殖型成纤维细胞和肌成纤维细胞[根据相关法规进行屏蔽]灶，即成纤维细胞灶（fibroblastic foci，FF）。镜下蜂窝肺改变的区域是由囊性纤维气腔所组成，常被覆有支气管上皮细胞，气腔内充满了黏液。在纤维化和蜂窝病变的区域内常可见明显的平滑肌增生。

——选自美国胸科学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）、日本呼吸学会（JRS）和拉丁美洲胸科学会（ALAT）2011年共同制定的特发性肺纤维化（IPF）诊治指南

诊断标准：
(1)排除其他已知原因的ILD(例如家庭或职业环境暴露、结缔组织病和药物毒性)。(2)HRCT表现为UIP型(此类患者不建议行外科肺活检)。(3)已进行外科肺活检的患者，根据HRCT和外科肺活检特定的组合进行诊断。
——选自《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》

二、鉴别诊断

1鉴别诊断流程：
IPF的临床诊断过程采用排除法，对疑似患者均需要详细采集现病史、既往史、治疗经过、职业和环境暴露史、吸烟史、个人史、家族史，并进行体格检查。此外，以下辅助检查，如自身抗体、肿瘤标志物、支气管肺泡灌洗液(BALF)细胞计数和分类，经支气管镜肺活检(TBLB)、经皮穿刺肺活检、经支气管淋巴结穿刺活检以及外科肺活检和纵隔镜淋巴结活检等，均有助于与其他ILD相鉴别。
2其他辅助诊断技术的临床价值(略)：

IPF的自然病程与急性加重
1自然病程：
IPF是一类慢性进行性加重的疾病，肺功能逐渐恶化，因呼吸衰竭或合并症而死亡。IPF患者的自然病程呈现异质性，大多数患者表现为缓慢渐进性病程，几年内病情稳定。部分患者病情进展较为迅速，少部分患者经历一次或几次急性加重，进展为呼吸衰竭或死亡。这些不同自然病程的IPF患者是否代表着不同的临床表型以及影响自然病程的危险因素尚不清楚。合并肺动脉高压和肺气肿可能影响IPF疾病病程。
2IPF急性加重：
IPF急性加重是指在无明确诱因时出现的病情急剧恶化、呼吸困难加重和肺功能下降，导致呼吸衰竭甚至死亡。IPF急性加重的诊断标准如下：(1)有IPF病史，或目前临床、影像和(或)组织学符合IPF的诊断标准；如果根据诊断标准，既往没有诊断为IPF，目前的影像和(或)肺组织病理应该符合普通型间质性肺炎型。(2)近30天内呼吸困难加重或肺功能恶化，不能用其他原因解释。(3)胸部高分辨率CT显示双肺网格或蜂窝影，符合普通型间质性肺炎的表现，在此基础上出现新的磨玻璃影和(或)实变影；如果没有既往的高分辨率CT做对比，可忽略'新出现的肺部影像表现'。(4)气管内分泌物或支气管肺泡灌洗液检查没有肺部感染的证据；病原学检查应该包括常规的细菌、机会性病原体和常见的病毒。(5)排除其他原因，包括左心衰竭、肺血栓栓塞症和其他原因引起的急性肺损伤。急性肺损伤的病因包括脓毒症、误吸、创伤、再灌注性肺水肿、肺挫伤、脂肪栓塞、吸入性损伤、心脏搭桥术、药物中毒、急性胰腺炎、输注血液制品以及干细胞移植等。当临床资料不完整，不符合上述全部5项诊断标准时，定义为疑似IPF急性加重。其组织病理学通常表现为UIP和弥漫性肺泡损伤(DAD)同时存在，可以出现机化性肺炎和显著的成纤维细胞灶。急性加重能够使IPF患者的肺功能加剧恶化，缩短生存时间，治疗效果差，病死率高。
——选自《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》
三、有关治疗新观点

对于IPF，至今尚无肯定有效的药物治疗。2011指南将大多数治疗措施改为不同强度的推荐意见

推荐：长期氧疗、肺移植、肺康复训练（适用于多数IPF患者，但少数患者并不适用）

大多数急性加重的IPF患者，应使用皮质激素，但少数患者不适用。

无症状的食道反流，大多数应该治疗，少数可不予治疗。

不推荐：糖皮质激素、秋水仙碱、环孢素A、糖皮质激素+免疫抑制剂、干扰素（IFN）-γ1b、波生坦、依那西普。

糖皮质激素＋N-乙酰半胱氨酸＋硫唑嘌呤、单用N-乙酰半胱氨酸、抗凝药物、吡非尼酮、机械通气（上述措施少数患者可尝试使用）大多数IPF患者合并的肺高压不应治疗，少数人可治疗。

（以上根据网络内容整理）
IPF急性加重的治疗

由于IPF急性加重病情严重，病死率高，虽然缺乏随机对照研究，临床上仍然应用激素冲击(甲泼尼龙500～1 000 mg/d)或高剂量激素治疗(**≥1 mg·kg－1·d－1)。激素的剂量、使用途径和疗程尚没有形成一致的意见。也可以联用免疫抑制剂，如环磷酰胺、环孢素A等。氧疗、机械通气和对症治疗是IPF急性加重患者的主要治疗手段。

姑息治疗根据不同患者的情况和需要，进行个性化的治疗。对于终末期IPF患者，应给予临终关怀。

大多数IPF患者有咳嗽症状，咳嗽导致患者生活质量下降。有吸烟史、呼吸困难严重、用力呼气肺活量降低、氧合差，以及病情进展期的IPF患者更容易出现咳嗽症状。除了肺纤维化疾病本身，合并胃食管反流、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、上气道综合征，以及使用血管紧张素转换酶抑制剂，也是IPF咳嗽的病因，应注意识别。根据不同的病因，给予针对性治疗。反应停或吡非尼酮均可能减轻IPF患者的咳嗽症状。针对IPF目前尚无特效治疗药物，缺乏中医药治疗循证医学依据的现状，可以酌情考虑以辨证施治的原则，采用中医药减轻IPF患者症状。

结语
随着对IPF疾病本质认识的不断深入，需要进一步规范IPF的诊断，对疾病进行评估，采取可能的治疗方案。肺移植可以延长具有适应证IPF患者的生存期，但是对技术要求高、移植后生存率不确定、供体肺脏稀缺、费用昂贵等因素，从客观上限制了肺移植在临床的实施。IPF未来的治疗策略可能是针对肺纤维化不同靶点采用多种药物的联合治疗。组织多中心的随机对照研究是评价IPF新的治疗药物的重要手段。
——选自《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》