咳嗽变异性哮喘与儿童慢性咳嗽

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咳嗽变异性哮喘与儿童慢性咳嗽   
洪中华人民共和国成立   上海交通大学附属第一人民医院儿科( 上海200080)
    摘要: 咳嗽变异性哮喘(CVA) 是儿童慢性咳嗽的常见原因之一, 咳嗽为唯一或主要的临床症状, 存在气道反应性增高或呼气流量的变异率异常。支气管舒张剂对咳嗽治疗的有效性是该症的基本诊断条件, 肺通气功能和气道高反应性检查则是诊断的关键方法。在临床上应注意CVA 与其他疾病的鉴别。使用抗炎药物的早期干预, 有利于预防典型哮喘的发生。[临床儿科杂志, 2007, 25( 6) : 431- 434]
    关键词: 慢性咳嗽; 咳嗽变异性哮喘; 儿童
    中图分类号: R725 文献标志码: A 文章编号: 1000- 3606( 2007) 06- 431- 04
    咳嗽是儿童呼吸道感染和哮喘的常见症状,目前认为原因不明的儿童咳嗽持续超过4 周即应考虑为慢性咳嗽。临床上通常将无明确病因同时具有支气管高反应性特征的慢性咳嗽称为咳嗽变异性哮喘(CVA) 。由于缺乏客观的诊断指标, 临床往往存在诊断过度和误诊的情况, 因此有些国家甚至在儿童慢性咳嗽诊治的意见书中提出不采纳CVA 诊断的建议。
    1 CVA 的诊断和鉴别诊断
    1.1 诊断咳嗽变异性哮喘最早由Glauser在1972年描述, 提出了以孤立性慢性咳嗽为仅有临床症状的一种特殊类型的哮喘。咳嗽症状可以持续多年, 直接影响患者的工作、学习、睡眠和生命质量, 占儿童慢性孤立性咳嗽的17% --40.1% 2006 年版的全球哮喘防止创议(GINA) 将CVA 定义为: 以咳嗽为唯一或主要症状的一种特殊类型的哮喘, 儿童更多见, 夜间症状更显著, 白天检查可正常。我国儿童和成人的指南所提出的CVA诊断要点是: 孤立性持续性咳嗽, 气道反应性增高或呼气流量的变异率异常, 支气管舒张剂治疗有效。所有这些有关咳嗽的诊治指南都强调, 支气管舒张剂对咳嗽治疗的有效性是诊断CVA 的基本条件, 而肺通气功能和气道高反应性检查是诊断CVA 的关键方法。在GINA 中也提出, 对于CVA 患者, 进行肺功能变异率测定或气道高反应性检查, 及痰液嗜酸性粒细胞检查十分重要, 并提出要注意CVA 与其他疾病的鉴别, 如鼻后滴流、慢性副鼻窦炎及声带功能异常等。对支气管舒张剂的治疗反应是鉴别诊断的重要手段, 支气管舒张剂是治疗CVA 咳嗽症状的有效药物, 而对其他儿童孤立性咳嗽通常无效。
    1.2 CVA 与变应性咳嗽在1992 年日本学者提出了变应性咳嗽( atopic cough, AC) 的诊断, 疾病的临床特点为持续性干咳, 但无气道反应性增高,可有个人过敏史或特异性IgE 水平的增高。一项研究显示, AC 占慢性孤立性咳嗽的58.3%。虽然AC与CVA 的表现有相似之处( 除对支气管舒张剂治疗反应不同外) , 但两者的病理生理特征是不同的,AC 的病理特征包括嗜酸细胞性气管支气管炎症,而支气管肺泡灌洗液中无嗜酸性粒细胞增多的表现。AC 的生理特征是咳嗽敏感性增高而无支气管高反应性(BHR) , CVA 则存在不同程度的BHR,同时可能伴有咳嗽敏感性的增加。有相当部分的
CVA 患者最终发展为典型哮喘, 而AC 患者的气道反应性在正常范围, 嗜酸性粒细胞性炎症主要局限在大气道, 无外周气道的嗜酸细胞性炎症, 因此AC 极少发展为典型哮喘。抗组胺药物对AC患者有一定的治疗效应, 一些研究者强调将ICS 治疗有效作为CVA 诊断的依据, 但是应注意到ICS不但对CVA 有效, 对AC 也同样有效, 因此将ICS有效作为CVA 的诊断依具有可能将AC 误诊断为CVA。而我国儿童支气管哮喘诊治常规将CVA 等同于过敏性咳嗽的观点也有待修正。
    1.3 CVA 与嗜酸细胞性支气管炎(EB) 1997 年Gibson 等提出了非哮喘性EB 的诊断, EB 的诊断标准是痰液或诱导痰液中嗜酸性粒细胞增高( > 3%) , 而无哮喘的生理学变化和症状特征。有报道50%的CVA 患者伴有EB, EB 与哮喘的差别在于其无支气管高反应性, 因此支气管舒张剂治疗无效。EB 可能与AC 有相似之处, 但是研究发现, 在EB 患者的BAL 中有与哮喘相似的嗜酸性粒细胞增多、粒细胞-巨噬细胞集落**因子和白介素5 基因表达, 提示EB 与AC 的发病机制不同。最近两项分别对专科医师和全科医师的调查显示, 慢性咳嗽患者中EB 分别占13%和11%。抗组胺药物对部分EB 有治疗效应, ICS 是治疗EB的有效药物, 由于大多数临床医师并不对慢性咳嗽的患者进行痰液嗜酸性粒细胞检查或进行吸入甲胆碱测定支气管反应性, 很有可能许多经ICS 治疗有效的患者实际上是EB, 却被误诊为CVA。因此痰液嗜酸性粒细胞检查应作为慢性咳嗽诊断的一个主要检查手段。
    也有人认为CVA 与EB 并非完全不同的疾病,而是病理生理变化的程度不同而已, 甚至认为EB可能是哮喘的初期表现, 一项随访24 个月的研究显示, 部分EB 患者的FEV1 和FEF25- 75 进行性下降, 其中有1 例在1 年时出现呼吸困难和喘息。
    虽然ICS 对于这两种疾病都有效, 目前认为CVA 可能需要更积极的治疗, 而是否应对EB 患者进行长期抗炎治疗有待进一步的深入研究。
   2 发病机制
   虽然对有关儿童慢性咳嗽发病机制的研究不多, 但一些研究提示, 不伴有喘息的反复慢性咳嗽在许多方面与哮喘是不同的。目前婴幼儿CVA的确切发病机制仍然未明。一般认为儿童CVA 主要有以下两种发病机制: ①非常轻的气道收缩并不伴有肺功能的减弱或喘鸣; ②咳嗽受体敏感性增加。研究发现, 虽然儿童CVA 存在BHR, 但其反应的敏感性比典型哮喘者低, 与典型哮喘儿童相比, CVA 儿童显示出对非特异性气道**的支气管收缩反应更低, 即CVA 儿童的气道不容易收缩, 而且收缩的强度是有限度的。由于支气管收缩轻微, 使患者表现为持续咳嗽而无喘鸣。目前认为, 导致喘鸣产生的气道阻塞程度存在着个体间的差异, CVA 患者喘鸣的产生需要有更严重的气道收缩。以往, 要了解CVA 病理生理异常的特征, 多采取甲胆碱支气管激发试验, 测定出现喘鸣时的气道阻塞的严重度, 与典型哮喘者相比,CVA 患者出现喘鸣的阈值更高, 而这并不是由于BHR 更高之故。近年的研究提示, CVA 的关键特征是较低的甲胆碱剂量- 反应曲线的斜率( SRrs) ,提示在CVA 存在气道重构, 或其他导致气道壁僵硬的机制。成人的研究显示, CVA 患者存在气道重构, 气道壁比对照组增厚, 气道重构可导致SRrs 下降, 另外平滑肌的反应也参与其中。虽然很难对成人与儿童的CVA 进行比较, 在儿童CVA也存在比对照组更低的SRrs 值。
    长期随访的结果显示, 有相当部分的CVA 患者发展为哮喘, 提示在CVA 和BHR 间存在共同的机制。气道炎症是加剧BHR 和咳嗽受体高敏感性的最主要的共同机制之一, CVA 和典型哮喘可能具有共同的炎症过程, 无论是细胞的浸润还是炎症细胞因子的基因表达。在支气管肺泡灌洗液(BALF) 和支气管活检, 两者都检测到气管的炎症,CVA 与典型哮喘的差异可能是导致气管重构的细胞因子的产生或对细胞因子敏感性的差异。
    近年的研究发现, P 物质(SP) 在CVA 的发病中起重要的作用。人类的咳嗽受体可快速地适应肺部牵张感受器和肺部及支气管的C-神经纤维的**, C-神经纤维可释放不同的神经肽, 并增强和扩展已存在的炎症反应, 这些神经肽包括来自神经末梢的SP、降钙素基因相关肽、神经激肽等。其中SP 是一种气道平滑肌的强力收缩剂, 它对白三烯有促炎效应, 能增加血管的通透性和加重气道的水肿。在哮喘的病理学研究中显示, SP 对气道有强力作用。在CVA 患者中咳嗽受体存在高敏感状态, 在持续干咳的患者中气道上皮细胞的感觉神经密度增加, 因此有可能在CVA 患者中存在有比典型哮喘者更高的感觉神经密度。有人提出, 不伴有喘息和呼吸困难的咳嗽表现与气道炎症的部位有关, CVA 的炎症可能主要发生在咳嗽受体分布较多的大气道。虽然CVA 发生喘鸣的阈值较典型哮喘更高, 而咳嗽受体的敏感性却显著增高。通过比较CVA 与典型哮喘SP 免疫反应神经密度, 发现CVA 患者的SP 免疫反应神经的密度明显增高, 而典型哮喘与正常人无差异。支持在CVA 咳嗽受体的敏感性较典型哮喘更高的观点, 这种敏感性的差异与CVA 和典型哮喘的不同表型密切相关。
    3 治疗
    总体而言, CVA 的治疗效应与典型哮喘相似,一般经吸入支气管舒张剂治疗后1 周, CVA 患者的咳嗽症状可以得到改善。但当对CVA 疑似患者使用支气管舒张剂进行试验性治疗时应有时间限定, 如经支气管舒张剂治疗2 周, 患者的咳嗽症状仍未能得到控制, 则应对疾病进行重新评估。CVA 咳嗽的完全缓解可能需要待加用ICS 治疗数周后, 部分患者可能需要8 周以上才能显效, 因此CVA 使用ICS 治疗的时间一般不少于6～8 周。对于严重咳嗽者或使用ICS 仅部分有效者, 可以考虑进行口服糖皮质激素诊断性治疗, 成人推荐使用**40 mg/d, 分次服用, 儿童CVA 口服激素的使用应谨慎。口服激素可以单用, 使用时间一般不超过1 周, 或随后由ICS 替代。
    随机前瞻性双盲研究显示白三烯受体拮抗剂可有效地改善CVA 患者的咳嗽和抑制CVA 患者对吸入辣椒素的咳嗽敏感性。CVA 患者经扎鲁司特治疗后, 咳嗽症状明显改善, 并能抑制实验性诱导的咳嗽。特别引人关注的是, 扎鲁司特对部分经支气管舒张剂和ICS 治疗效应不佳者也有一定的疗效, 提示白三烯受体拮抗剂可能对于CVA 患者气道上皮咳嗽受体传入通路的炎症环境的调节作用更显著。毫无疑问, 白三烯受体拮抗的问世,使我们多了一个治疗CVA 的手段。考虑到白三烯受体拮抗剂对慢性哮喘炎症和气道壁重构有明确的拮抗作用, 而在CVA 中已被证实存在有上皮下层的增高, 虽然程度较典型哮喘轻, 因此有理由考虑使用白三烯受体拮抗剂长期抗炎治疗CVA,但是白三烯受体拮抗剂单药治疗对于预防CVA 气道重构的作用尚不明确。
    现在已明确, 早期诊断和早期治疗对哮喘的控制十分重要, 基于CVA 可能是典型哮喘的早期表现的考虑, 可以认为CVA 的早期干预可能与轻度哮喘的早期干预具有同样重要的意义。临床资料显示, CVA 经ICS 治疗后, 有利于预防哮喘的发生。
    4 预后
    大部分CVA 患者经支气管舒张剂治疗后咳嗽症状消失, 但是停药后咳嗽可能重现。有相当部分的儿童CVA 最终出现喘鸣, 儿童CVA 6～96 个月的随访结果显示, 有9% ～75%的患者发生喘息, 平均有约30%的CVA 儿童最终进展为典型哮喘。对儿童CVA 的研究显示, 诊断时有更高的对甲胆碱的反应者( 测定FEV1 的下降百分比) 而不是气道反应性( 测定FEV1 下降20%的浓度--PC20) , 与将来喘息的发生有直接关系。儿童CVA痰液中嗜酸性粒细胞增多与以后发生典型哮喘也密切相关, 在发生喘息的CVA 儿童中观察到, 病程中他们对甲胆碱的气道反应性有进一步的增高, 低支气管反应的CVA 儿童一般不会成为典型的哮喘。有报道50%的CVA 患者经支气管舒张剂治疗后, 咳嗽症状在1 个月内消失, 经随访这些患者的咳嗽症状未复发, 也不需要进一步的治疗。对可评估的CVA 患者随访1 a 的结果显示, 有20%的患者完全缓解( 1 a 无咳嗽症状的复发) 。年幼和气道阻塞严重度轻的患者是CVA 自然缓解的决定因素。
    虽然气道阻塞严重度较轻, CVA 与典型哮喘在病理生理特征上有许多相同点, 如气道高反应性、嗜酸细胞性气道炎症和表现为上皮下纤维化的气道重构。因此, 从理论上讲, 早期使用ICS 可望改善CVA 的预后。研究显示, 在使用ICS 的患者中发生喘鸣的机会减少, 喘息的发生与ICS 显著负相关。CVA 长期随访结果显示, 使用ICS 者仅有6%发展为哮喘, 而不使用ICS 者有30%最终发展为哮喘。多元回归分析显示, 早期使用ICS 可预防喘息发生的作用, OR 为0.12。ICS 的作用是减轻气道炎症和气道反应性。
    儿童CVA 是导致慢性咳嗽的主要原因之一,对于存在支气管反应性增高的慢性咳嗽患者, 要考虑CVA 的可能, 但疾病的确诊依赖于支气管舒张剂对咳嗽症状的明确治疗效应。相反, 如吸入甲胆碱激发试验阴性, 可基本排除CVA 的诊断。使用抗炎药物的早期干预, 可有利于预防典型哮喘的发生。

肖***生

感谢楼主的无私奉献，好好学习了。

周**2

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