‘肝肺综合征临床诊治策略

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作者 天津市第三中心医院肝内科  韩涛 蔡均均 张倩


肝肺综合征（HPS）是因肝脏疾病导致的肺血管改变，常在肝病和 ( 或）门脉高压基础上出现肺内血管扩张 / 分流，从而导致动脉血氧合障碍 / 低氧血症等一系列病理生理改变和临床表现。HPS 患者预后不良，生存期显著短于无 HPS 者。既往临床上多不受重视，早期发现率低，患者远期预后差。

肝肺综合征的临床三联征包括基础肝脏病、动脉血氧合功能障碍 / 低氧血症及肺内血管扩张 / 分流，是临床诊断的重要线索，也是治疗的重要靶点。

确诊依据：临床三联征

肝肺综合征的诊断主要依据临床三联征。2004 年，欧洲呼吸病学会根据动脉氧分压的异常程度将HPS分为：极重度（PaO2＜50 mm Hg）、重度（PaO2≥50 且＜60 mm Hg）、中度（PaO2≥60且＜ 80 mm Hg）、轻度（PaO2≥ 80 mm Hg），分级对于评估预后和确定肝移植时机有重要意义。

临床医生应注意鉴别 HPS 和伴有肝脏异常的肺血管病，如门脉高压性肺动脉高压、遗传性出血性毛细血管扩张症、腔静脉肺 - 静脉吻合等。此外，要注意与原发性心、肺疾病甄别，其可***存在或与 HPS 合并存在。

识别基础肝脏病复杂性

HPS 最常见于肝硬化，亦可见于非肝硬化性门静脉高压症、Budd-Chiari 综合征、肉芽肿性肝病、Wilson 病等。急性肝衰竭也可发生 HPS。值得注意的是，引发 HPS 的基础肝病已不再局限于传统肝硬化，它既可以是原发性肝病，也可能是其他疾病引起的肝脏损害。了解这一概念，对于诊断非常见 HPS十分重要。

一般而言，随着肝硬化加重，HPS 的发生率逐渐增加。但也有研究发现，HPS 与肝脏生化指标无明显相关性，其严重程度与MELD 或 Child-Pugh 积分的关系也不明显，但与食管静脉曲张程度、皮肤蜘蛛痣等门脉高压体征显著相关，提示 HPS 与门脉高压关系更为密切。

诊断动脉血氧合障碍 / 低氧血症

临床表现 HPS一般起病较隐匿，患者早期自觉多无明显呼吸症状。多数患者就诊时肝病本身症状和体征往往是基本临床表现，常在诊治肝病过程中才发现存在 HPS。随着肝病的进展，可出现发绀、呼吸困难、杵状指（趾）、直立性缺氧及仰卧呼吸等，仅少数患者以此为首发症状就诊于呼吸科。

活动和直立性呼吸困难加重为发病特点。站立时，由于肺内血流分布不均、肺下叶血流灌注增加、通气 - 血流比例失调加重以及肺内分流增加造成呼吸困难加重；平卧位时，心输出量增加、循环阻力降低、动脉氧合增加，缺氧得以缓解。晚期患者在静息时也有明显呼吸困难。

HPS 患者尤其是出现低氧血症者，易进展为肝衰竭。长期缺氧的 HPS 患者还会出现杵状指和肺骨关节病。临床上肝硬化伴HPS 患者可合并多种其他肺部疾患，如慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、肺炎、胸腔积液等，应注意鉴别。

实验室指标 血气分析是判断动脉血氧合障碍及低氧血症的重要实验室指标，肺泡 - 动脉血氧分压差 [P（A-a）O2] 变化较动脉血氧分压（PaO2）更敏感，是反应早期动脉缺氧的敏感指标。目前在不同文献中，HPS 诊断标准中涉及的P（A-a）O2和 PaO2具体界值存在一定差异，一般诊断标准：HPS患者在静息状态下呼吸时，P（A-a）O2≥15 mm Hg伴或不伴PaO2＜ 80 mm Hg；64 岁以上患者 ，P（A-a）O2≥ 20 mm Hg伴或不伴 PaO2＜ 70 mm Hg。

脉搏血氧饱和度（SpO2）虽不能准确判断 HPS 患者的低氧血症，但有研究发现，SpO2≥96% 排除 PaO2＜ 60 mm Hg的 敏 感 性 为 100%， 特 异 性 为88%。SpO2可作为 HPS 患者的简便、有效筛查指标，并可动态监测氧合变化。

判断肺内血管扩张 / 分流

对 比 增 强 超 声 心 动 图（CEE）、99mTC 巨聚白蛋白肺灌注扫描、肺血管造影等检查是目前临床判断肺内血管扩张 / 分流的主要方法。

对比增强超声心动图 CEE 是证实肺内血管扩张 /分流的首选非侵袭性检查方法，不仅可用于诊断有无肺内血管扩张，同时可估测肺动脉压、排除心内右向左分流而致的低氧血症，是筛选HPS 的重要手段。其方法是将经震荡产生微气泡的生理盐水静脉注射，若在左心探测到微气泡则为阳性。

CEE 分为经胸和经食管两种，后者敏感性更高，可直接探测到微气泡经肺静脉进入左房的通道，甚至可发现血氧正常、仅有肺内血管扩张的亚临床 HPS。但理论上存在食管静脉曲张破裂出血风险。研究发现，直立位CEE 比卧位更敏感，原因是直立位时肺内分流无论数量还是容量都高于卧位。目前，CEE 尚无法确定肺血管扩张的具**置。

99mTC 巨聚白蛋白肺灌注扫描 正常情况下，99mTC巨聚蛋白肺灌注扫描不能通过肺毛细血管床而多集中于肺组织，但当肺内存在分流时，部分颗粒（＞ 6%）通过肺进入全身循环，被脑等其他组织摄取，可通过显像观察，并通过计算全身与肺内摄取核素量对肺血管扩张程度进行定量计算。该项检查特异性高，尤其适于同时患有其他肺部疾病的低氧血症患者，此检查为阳性即可考虑 HPS 诊断。缺点是不能分辨心内和肺内分流，也不能确定血管扩张位置。

肺血管造影 肺血管造影可确定并定位肺血管改变，被视为诊断 HPS 的金标准。HPS 的肺血管图表现为两种类型：Ⅰ型较多见，为弥漫性前毛细血管扩张，可呈“蜘蛛样”或“海绵状”，部分患者表现为散在毛细血管扩张，对吸入纯氧反应良好，肝移植预后较好；Ⅱ型较少见，为局灶性动 - 静脉交通支，对吸入纯氧反应不佳，肝移植预后差，被认为是栓塞治疗适应证。

肺血管造影不仅可以发现动 - 静脉分流和孤立的毛细血管扩张，还可区分低氧血症是由 HPS 或是肺栓塞引起，为 HPS 患者选择治疗方法提供依据。但肺血管造影费用昂贵且为有创性检查，故临床应用较少。且部分早期 HPS 患者的肺血管扩张较轻微，不易识别，肺血管造影可呈假阴性，故不作为筛查首选。目前主要用于严重低氧血症且吸入纯氧无反应患者。

其他 胸部 X 线及 CT 的主要价值在于诊断除胸水、肺纤维化、肺气肿等原因外的低氧血症，可作为肝肺综合征的辅助诊断。直立位胸部 X 线显示两肺基底部有间质性浸润，平卧位时消失，提示可能为血管扩张的阴影。CT 可显示肺底末梢血管的杵状 / 蜂窝状扩张、与胸膜血管相连形成的“蜘蛛痣”，并能排除因肺纤维化、肺气肿等原因所致的低氧血症，具有很高的诊断价值。

高分辨率 CT 可显示 HPS患者周围肺血管扩张、平均右下叶基底段肺动脉内径、平均右下叶基底段肺动脉与支气管比值，该比值明显增大对HPS有重要的辅助诊断意义。但高分辨率 CT 未发现血管异常改变者也不能排除 HPS。

治疗策略：提高氧分压为目标 重度患者优选肝移植

HPS的基础治疗包括治疗原发性疾病及吸氧，少部分患者经基础治疗后可缓解，但多数患者还需配合药物、介入甚至手术治疗。

氧疗 是对症改善 HPS低氧血症的重要辅助手段。尤其对于单独前毛细血管、毛细血管扩张患者，氧疗可使呼吸困难等症状缓解。

药物治疗 目前尚无明确有效的药物，生长抑素类似 物、 大蒜素、 非选择 性环氧合酶抑制剂吲哚美辛、阿司匹林、阿米三嗪、左氧氟沙星、**及血浆置换疗法均被证实缺乏显著疗效。

研究发现，一氧化氮成酶抑制剂亚甲蓝可使 HPS患者肺内一氧化氮产生减少，从而抑制血管扩张，可暂时改善 HPS 的动脉氧合状态。作为一种非特异性磷酸二酯酶和肿瘤坏死因子α抑制剂，己酮可可碱治疗 HPS 疗效目前尚存在争议。近期个案报道霉酚酸酯治疗 HPS 取得较好效果，为肝肺综合征治疗带来新的启迪。

介入治疗 目前多采用弹簧圈栓塞术治疗孤立性动静脉分流，尤其对吸入纯氧反应差的Ⅱ型 HPS 低氧血症患者。有报道称术后血氧分压可提高 15 mm Hg，可作为肝移植前的姑息治疗方法。但对高度弥漫性血管扩张患者栓塞治疗的疗效差。

也有研究报道经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）可有效降低门脉压，从而改善HPS 的低氧血症，但仍有不少病例报道术后 HPS 无改善。且 TIPS 术后可出现明显的门体分流，使肝性脑病的发生风险增加。总之，TIPS的确切疗效需要进一步研究，目前尚未成为常规推荐的治疗手段。

原位肝移植 原位肝移植是目前唯一有效的根治方法，对于重度 HPS 患者应优先考虑肝移植。通过肝移植，85% 以上患者动脉氧合障碍及缺氧症状显著改善或恢复正常。虽然肝移植是治疗 HPS的重要手段，但并不是对所有患者都有效。 有研究报道，术前低氧血症的程度有助于术后病死率的预测，其中 PaO2≤ 50 mm Hg 是术后死亡的最强预测指标；术前PaO2≤ 50 mm Hg、 肺 内 分流≥ 20% 的患者，术后病死率明显增高。有研究报告死亡率可高达 60%。而且，术后病死率还与术前的肝脏疾病及并发症的严重程度密切相关。

肝移植术后低氧血症恢复时间与 HPS 的严重程度呈正相关。此外，HPS 患者肝移植术后还会出现多种并发症，如肺动脉高压、脑栓塞性出血、低氧血症加重等。因此，肝移植前后及移植过程中的多学科密切协作救治与护理十分重要。