风湿免疫性疾病临床用药规范之四

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　　早期类风湿关节炎的治疗策略
　　——DM**s和生物制剂的应用
　　北京大学人民医院 栗占国
　　类风湿关节炎 (rheumatoid arthritis, RA) 是一种以慢性破坏性关节炎为特征的全身性自身免疫病。 抗原驱动和 T 细胞介导的 B 细胞活化以及炎症因子的释放导致滑膜破坏是类风湿关节炎的主要发病机制和病理改变。 目前，关于早期 RA 的界定尚有一定争议。 2003 年欧洲抗风湿病联盟 (EULAR) 会议提出：将病程 少于 12 周 的 RA 定义为非常早期 RA ， 病程在 12 周和 2 年之间的 RA 定义为早期 RA （1）。 研究证实，关节滑膜的破坏可在 RA 发病 3 个月内 出现。一旦出现骨质侵蚀及关节畸形则难以逆转（2 )。因此， RA 一经诊断即应给予缓解病情的抗风湿药物 (DM**s) 治疗。此外，随着 RA 发病机制研究的深入，发展了以针对细胞因子及 T 、 B 细胞为靶点的生物治疗，使部分难治性 RA 患者的病情缓解。本文 就 DM**s 及新型生物制剂的应用进行介绍。
　　一、改善病情抗风湿药物（ DM**s ）的应用
　　DM**s的用药原则贯穿于RA治疗的始终，即早期治疗、联合用药、制定个体化的治疗方案。
　　(一)DM**s
　　DM**s 是一类起效缓慢，作用持久，可阻止或减缓类风湿关节炎的滑膜破坏，可使类风湿关节炎完全缓解的药物。 主要包括柳氮磺吡啶 、羟氯喹 、甲氨喋呤 、来氟米特及硫唑嘌呤等。
　　甲氨喋呤（ MTX ）具有疗效好、费用低等优点， 目前仍最常被选用作为 RA 的治疗药物 。 2002 年美国风湿病学会（ ACR ）修订的 RA 治疗指南中 MTX 推荐剂量 7.5-20mg / 周（3）。 主要不良反应 为胃肠道反应、肝功异常及骨髓抑制等，合用叶酸可减少其不良反应的发生。
　　柳氮磺吡啶（ SSZ ）疗效肯定且耐受性较好，可减缓关节破坏发生，是 RA 治疗常选用的药物之一。目前推荐从 0.25 tid; 开始，逐渐加至 0.75 tid 。少数患者可出现胃肠不适、转氨酶增高等不良反应，偶有血象异常。 磺胺药过敏者禁用 。
　　来氟米特（ Lef ）可改善 RA 症状， 延缓关节病变进展 。一般主张 10-20mgqd 。来氟米特主要不良反应为胃肠不适及肝酶升高。胆道梗阻性疾病、肝病、免疫缺陷、妊娠患者慎用。
　　羟氯喹（ HCQ ）治疗效果肯定，耐受性好，是联合治疗的最佳选择药物之一。常用剂量 0.2 Bid 。偶见胃肠道反应、皮疹及头晕等。在常规治疗剂量下 很少 引起眼部损害 。
　　四环素类抗生素米诺环素可抑制基质金属蛋白酶及磷酯酶 A2 的功能，抑制前列腺素合成，并具有清除氧自由基的作用。研究显示，它可显著改善 RA 患者临床指标。
　　由于 DM**s 的应用理念更新， 2002 年 ACR 修订的 RA 治疗指南与 1996 年推荐的第 1 版相比有了很大的改进，不仅新增加五种推荐治疗药物，并将免疫吸附疗法列为 RA 的治疗方法之一 （ 表 1 ）
　　(二)DM**s 的应用原则
　　DM**s 的治疗原则是早期治疗、联合用药，选择个体化的治疗方案。
　　早期治疗是指在发病后 3 个月之内使用 DM**s 。临床试验研究表明早期接受 DM**s 治疗的类风湿关节炎患者的预后明显优于延迟 3 ～ 6 个月用药者（ 4 － 6 ）。值得注意的是 DM**s 起效时间多在 4 ～ 6 周 ，甚至 6 周以上，过早放弃治疗可能导致治疗延误。
　　联合用药指联合应用 DM**s 以尽快控制病情，至完全缓解后可减量或改为一种 DM**s 规范化使用。联合治疗适用于病情较重及骨质破坏出现早的类风湿关节炎患者，在轻症类风湿关节炎可选用一种。
　　RA 具有异质性的特点，选择 个体化的治疗方案对于长期缓解病情和减少不良反应至关重要。 RA 患者的病情严重程度、对药物的治疗反应及耐受性均不同，此外患者的年龄及伴随疾病等基础状况也不同 , 必须尽可能为患者选择治疗效果及耐受性均最为理想的个体化治疗方案。若单纯强调疗效、忽视药物不良反应或担心出现不良反应而不给予规范治疗的倾向均不可取。药物的不良反应在部分患者有时不可避免。但是 , 不能因此不予积极的治疗。问题的关键在于如何减少不良反应的发生。
　　二、生物制剂
　　生物制剂为RA的治疗提供了一个新的选择方向。但因其费用昂贵等因素，尚不作为治疗RA的首选用药。
　　近年来，生物制剂 疗 RA 迅速发展，大多数以 细胞因子为靶点。现在被美国 FDA 批准应用的生物制剂主要为：拮抗肿瘤坏死因子（ TNF ） α 和拮抗白介素（ IL ） 1 的制剂，其它一些新型的生物制剂还处于不同的研究阶段 （表 2 ）
　　(一)靶向拮抗 TNF- α的生物制剂
　　TNF- α是 RA 病理过程中重要的致炎因子，介导滑膜炎症和关节骨质破坏。应用抗 TNF- α抗体和可溶性 TNF- α 受体治疗 RA ，可以有效缓解症状，减缓骨质破坏。其 安全性及耐受性良好 （ 7 ） 。 目前已获准上市的靶向生物制剂有 Entanercept 、 Infliximab 、 Adalimumab 。
　　Entanercept ：细胞表面的 TNF- α受体有 55KDa （p55）和 75KDa （p75）两种， E ntanercept 是人 TNF 受体 p75 的融合蛋白，可以抑制 TNF- α的活性。皮下注射的半衰期为 102 小时，通常每周注射 2 次。临床研究表明， E ntanercept 单独或联合 MTX 治疗组 ACR20 、 ACR50 、 ACR70 缓解率高于单独应用 MTX ，在阻止关节骨质破坏方面优于单独应用 MTX (8） 。
　　Infliximab ：是 由人 IgG1 恒定区与高亲合力鼠抗人 TNF- α抗体可变区组成的人鼠嵌合型单克隆抗体，可以结合可溶性和细胞表面的 TNF- α。半衰期为 8 － 9.5 天，需要静脉滴注。使用 Inflicimab 的 RA 患者临床症状和实验室检查指标达到不同程度缓解及改善，并且改善放射学上骨质破坏。
　　Adalimumab ：是人源抗 TNF- α单克隆抗体。通常选择皮下注射，半衰期为 2 周。 ARMADA 研究结果提示 MTX 联合应用 Adalimumab 与 单独应用 MTX 比较有更高的临床缓解率(10） 。
　　(二)靶向拮抗IL-1 的生物制剂
　　目前通过 FDA 批准的重组人 IL-1 受体拮抗剂是 anakinra 。半衰期 4 － 6 小时，通常需每日皮下注射 2 次。一项大样本的双盲、安慰剂临床实验室表明， anakinra有效缓解临床症状，并且延缓放射学的关节病变（9） 。 其他如 T 细胞受体疫苗、人类白细胞抗原、 HLA-DRβ1疫苗、 HLA-DR4多肽、抗 ICAM-1 抗体和 Vitaxin等多种生物制剂尚处于不同的研究阶段，有望成为有效治疗 RA 的生物药物。
　　三)生物制剂的安全性及应用范围
　　生物制剂不仅可以快速有效改善 RA 临床症状及体征，而且远期观察具有改善关节结构和功能的作用，其安全性如何呢？目前临床上应用比较广泛的生物制剂为针对 TNF- α和 IL-1 的拮抗剂， 严重不良反应为感染和肿瘤。TNF-α拮抗剂继发感染的 特点是 除常见致病菌感染外，还可发生结核杆菌、真菌及机会性致病菌感染。其中结核感染发生率明显高于普通人群。 Imperato 等研究表明， 50 ％为肺外结核感染，给诊断带来一定的困难 (11) 。除此之外，应用 TNF- α拮抗剂组的患者可发生淋巴瘤，而在对照组患者没有(11) ，但是 RA 患者淋巴瘤的发病率也高于正常人群，所以 TNF- α拮抗剂与淋巴瘤的关系尚不明确。亦有报导 TNF- α拮抗剂诱发或加重心衰，发生率约为 0.017% ；还可以引起系统红斑狼疮样综合征，停药后症状消失；其他 不良反应主要为注射局部的红肿、皮疹和搔痒等。
　　总之，生物制剂的疗效肯定，副作用与传统 DM**s 相近，为 RA 的治疗提供了一个新的选择方向。但由于其费用昂贵等因素，尚不作为治疗 RA 的首选用药，对于常规治疗效果不佳、病情进展迅速的患者可选用。
　　综上所述， RA 治疗应遵循规范化治疗原则， 强调早期、联合用药，制定个体化方案。其目的在于使病情长期缓解及改善预后。临床上既要通过非甾体抗炎药 (NSAIDs) 等缓解关节肿痛和全身症状，又要及时给予 DM**s 以控制病情的发展。对于部分难治性 RA 或病情进展迅速的患者，可给予新型生物制剂等其他治疗方法。
　　参考文献
　　1. Highlights of the Annual European Congress of Rheumatologh European League Against Rheumatism ( EULAR 2003) ——— a Canadian Thought -Leader Perspective[N] . Medscape Rheumatology , 2003, 7 : 30.
　　2. McQueen FM ,Stewart N ,Crabbe J ,et al. MRI of the wrist in early RA reveals a high prevalence of erosions at four months after symptom onset . Ann Rheum Dis , 1998 , 57:35.
　　3. ACR Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelinesfor the management of RA. Arthritis Rheum ,2002 ,46 :32.
　　4 . Bresnihan B. Rheumatoid arthritis :principles of early treatment . J Rheumatol , 2002 ,66 (Suppl) :9 2.
　　5. Emer P. Evidence supporting the benefit of early intervention in rheumatoid arthritis. J Rheumatol ,2002 ,66 (Suppl) :3 2 .
　　6. Quinn MA ,Conaghan PG, Emery P. The therapeutic approach of early intervention for rheumatoid arthritis : what is the evidence Rheumatology ,2001 ,40 :12.
　　7. Magano M, Robinson WH, Genovese MC. Demyelination and the use of TNF inhibition.Clin Exp Rheumatol, 2004,22(suppl 35):127.
　　8. Moreland LW, Cohen SB, Baumgarter SW, et al. Longterm safety and efficacy of etanercept in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol,2001,28(6):12.
　　9. Cohen S, Hurd E, Cush J, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with anakinra, a recombinant human interleukin-1 receptor antagonist ,in combination with methotrexate :a results of twenty-four week, multer, randomized, double-bling, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum,2002,46:614.
　　10. Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE. Adalimumab,a fully human anti-tumor necrosis factor α monoclonal antibody for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial. Arthritis Rheum,2003,48:35.
　　11. Imperato AK, Bingham CO, Abramson SB. Overview of benefit/risk of biological agents. Clin Exp Rheumatol,2004,22( suppl 35):127.