妊娠滋养细胞疾病相关问题专家笔谈

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应邀参加讨论
中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 浙江大学医学院附属妇产科医院 复旦大学附属妇产科医院 上海交通大学医学院附属仁济医院 山东大学齐鲁医院
主要讨论内容
1. 高危与耐药性滋养细胞肿瘤的处理策略
2. 持续性低水平 HCG 升高的诊治
3. 家族性复发性葡萄胎
4. 滋养细胞肿瘤的初次治疗
5. 上皮样滋养细胞肿瘤研究进展
6. 胎盘部位滋养细胞肿瘤诊治进展
7. 双胎之一葡萄胎研究进展
高危与耐药性滋养细胞肿瘤的处理策略
向 阳 （中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科）
妊娠滋养细胞肿瘤；化学疗法；抗药性，肿瘤
妊娠滋养细胞肿瘤（ gestational trophoblastic neoplasia,GTN）是指胚胎的滋养细胞发生恶变形成的肿瘤。 化疗对这一恶性程度高、病情凶险的妇科肿瘤可以取得根治性的效果。 然而，对于晚期多脏器 转移的高危病例以及耐药性 GTN 的治疗仍很棘手， 这已成为治疗失败的主要原因。 如何正确处理高危 与耐药病例就成了亟待解决的问题，在临床实践中应该强调诊断与化疗的规范化实施与管理，进一步 改善高危及耐药性 GTN 患者的预后。
1 重视化疗前的评估与化疗的规范化管理是改善预后的关键
自一系列有效化疗药物发现之后，化疗已成为治 疗 GTN 的主要手段。 为初次治疗的患者制定合理治 疗方案前，应充分评估患者的病情，确定其临床期别， 了解其预后评分，以制定适宜的治疗方案。 目前国际 上已基本采用 2000 年 FIGO 颁布的 GTN 临床分期及 预后评分标准[1] . 该分期与评分系统更加客观的反 映了患者的实际情况，在疾病诊断的同时简明地指出 了患者除分期之外预后危险因素，更有利于患者治疗 方案的选择及对预后的评估。
GTN 的治疗原则以化疗为主，辅以手术和放疗 等其他治疗手段。 治疗方案的选择应根据 FIGO 分 期与评分、年龄、生育要求和经济情况综合考虑，实施分层或个体化治疗。 低危患者可首选单一药物化疗，常用的一线单一化疗药物有甲氨蝶呤（MTX）、5-氟尿 嘧啶（5-Fu）、氟脲苷（FUDR）和放线菌素-D（Act-D）。 文献报道单一药物化疗的完全缓解率为 70% —— 80% , 如患者对一种药物耐药可更换另一种药物，或者采用 联合药物化疗。 高危滋养细胞肿瘤选择以联合化疗 为主、结合手术等其他治疗的综合治疗。 化疗方案首 推以 5-Fu 为主的联合化疗方案或 EMA-CO 方案。 高 危 GTN 患者停止化疗的指征，首先推荐症状体征消 失、转移灶消失及 HCG 每周测定 1 次、连续 3 次阴性 后再巩固治疗 2 —— 3 个疗程。 但在患者和家属充分知 情的前提下，对有良好依从性的患者也可采用 FIGO 妇科肿瘤委员会推荐的停药指征：初治规范的患者 HCG 阴性后继续巩固化疗 3 个疗程[2] .
2 耐药与复发性滋养细胞肿瘤的治疗
不论是耐药还是复发的患者，进一步治疗前需要 先全面评估疾病程度，包括详细的治疗史、体格检查、 血清 茁-HCG 水平、全血细胞计数、肝肾功能检测，辅 助的影像学检查等。 GTN 是一种可治愈的肿瘤，即使 发生耐药或复发，其总的治疗原则是为了治愈而不是 仅仅为了延长生存时间。 应根据患者既往的治疗方 法及反应、疾病的程度综合考虑，制定个体化的治疗 方案。
化疗依然是耐药与复发患者的重要治疗方法。一旦确定为耐药，需及时调整化疗方案，以免延误治 疗。 但在更改化疗方案时，应该掌握药物非交叉耐 药的含意，即对某药物耐药而不导致对第 2 种药物 耐药，GTN 耐药基本上属于非交叉耐药，如对 MTX 耐药的患者，可用 Act-D 治愈；对 5-Fu 为主联合化 疗耐药的患者，可用 MTX 为主联合化疗方案治愈。5-Fu、FUDR、鬼臼乙叉甙（ VP-16）、Act-D、MTX 一般 不发生交叉耐药。 尽管有多种多药联合化疗方案可 供使用，但最常用的二线化疗方案为 EMA-CO 或以5-Fu 或 FUDR 为主的联合化疗方案，如对该两种方 案再发生耐药，则可用三线化疗方案如以铂类为主 的多药联合化疗方案。文献报道，应用 EMA-CO 治疗的高危 GTN 患者 中，14% 的患者会发生 EMA-CO 耐药，需要进一步 治疗。
进 一 步 的 化 疗 方 案 有 多 种， 包 括 EMA-EP （ MTX, VP-16, Act-D / VP-16, DDP ）， FAEV （ VCR, FUDR,Act-D, VP16）， ICE （ 异环磷酰胺， 卡铂， VP-16） 等， 其 中 以 EMA-EP 使 用 的 最 多， 有 效 率 约70% [3-5] . 但在应用 EMA-EP 治疗的患者中，由于40% 的患者会经受 3 级或 4 级的毒副反应，因此限 制了它的应用，需要进一步发掘毒副反应轻又有效 的补救化疗方案。 近期，英国学者报道了高危或耐 药性 GTN 的另一个新的化疗方案 TE / TP,总计有 24 例患者接受治疗，其中耐药 16 例，有效率 44% ,如 果排除以前用过铂类化疗的患者， 则有效率约为70% [6] . 另外，也有采用超大剂量化疗伴自体骨髓 移植治疗耐药性 GTN 获得成功的个案报道，但其可 能的作用价值尚需进一步研究。 分析目前的资料， 耐药性 GTN 治疗的有效率徘徊在 50% —— 75% ,为提 高患者的治愈率，尚需发掘并评价新的有效化疗药 物，包括拓扑替康、新的抗代谢药吉西他滨、铂类衍 生物如奥沙利铂及生长因子拮抗剂等。
随着多药联合化疗方案的不断改进，虽然手术 切除原发灶及转移瘤已非首选治疗方法，但对于耐 药或复发的 GTN 患者，联合手术治疗具有十分重要 的作用。 对于子宫或（ 和） 其他部位病灶持续存在 的耐药与复发患者，在给予积极化疗的同时，联合子 宫手术（子宫切除或子宫病灶切除术） 或肺、脑以及 肝内孤立性耐药病灶的切除术，可以进一步改善患 者的预后。 北京协和医院分析了化疗联合手术治疗 耐药性 GTN 患者的临床资料，结果发现完全缓解率 为 76. 2% . 影响手术治疗效果的因素有：年龄、末 次妊娠性质、术前血 茁-HCG 水平以及疾病的转移部 位等。 对于年龄逸35 岁、末次妊娠性质为非葡萄胎、有生殖道和肺脏以外的转移、术前血 茁-HCG 水平较高的患者，通常预示治疗效果不良，对这些患者 应谨慎选择联合手术治疗[7,8] . 分析复发性 GTN 患 者的临床资料表明，单纯化疗者获得完全缓解后的 再次复发率显著高于化疗联合手术治疗者[9] . 因 此，在应用多药联合化疗的同时，对有手术指征的患 者联合手术治疗，不仅可以提高耐药与复发后患者 的治愈率，同时能降低再次复发率，使患者达到持续 缓解的最终目的。 值得注意的是，手术时机的选择 至关重要，只有在血 茁-HCG 水平正常或接近正常时 进行，才能 获 得 满 意 的 治 疗 效 果， 一 般 选 择 在 茁- HCG 水平臆10 IU / L 或者正常时手术[8] .
总之，目前耐药和复发性 GTN 的治疗效果还不 能令人满意，预防 GTN 发生耐药和复发仍是提高治 愈率的关键。 高危耐药与复发患者的治疗应强调根 据患者的疾病程度以及既往的治疗情况，制定个体 化治疗方案；同时应强调手术治疗的重要性，全面评 估患者病情，在积极化疗的同时，争取手术机会，尽 最大的可能切除耐药或复发的病灶，以达到持续缓 解的最终目的。