初少莉：浅谈2013 ESH/ESC高血压指南之降压药物联合治疗

踏**痕

上海交通大学医学院附属瑞金医院 高血压科 副主任


一、关于两种初始治疗方式的总体评价与临床应用
　　2013版ESH/ESC高血压指南对抗高血压初始治疗的两种方式，即单药治疗和联合治疗进行了总体评价，肯定了2007版的推荐力度，而较2009版弱化了联合治疗方式在初始治疗中的地位。2009年ESH/ESC在指南再评价中更积极地推荐联合治疗作为大多数高血压患者的初始及长期治疗方式。其主要依据是在诸多临床研究中，绝大多数高血压患者均需两种或两种以上降压药才能达到目标血压；而且新版高血压指南也认为，许多研究表明不同机制降压药物的联合应用，较单药加量具有更好的降压效果，血压达标率高；具有更少的不良反应，能够提高患者对治疗的依从性，终止治疗率低；加之不同机制的药物联合，其生理学、药物学等协同作用，可能较单药为患者带来更大的益处。新版指南也强调，联合治疗有药物滥竽充数之虞，且较难判别是哪种药物导致了不良反应。因此，建议联合治疗适用于基线血压水平明显升高或高危患者。
　　个人认为，尽管新版指南似乎弱化了联合治疗在初始治疗中的地位，但还是客观地肯定了联合治疗的诸多优势。所以，在临床中参照指南推荐，对于基线血压水平轻度升高或低中危高血压患者，可以选用单药治疗；当患者血压不达标时，则有三种方案可供选择：1. 选择“序贯治疗”，即换另种单药，直至选择到疗效佳的降压药。此种选择的前提是，所用药物在一定的时间内，完全或几乎无效。某种降压药一个标准剂量下，一般可降低10/5 mm Hg以上，否则可视为效差或无效；2. 选择单药加量，其条件是所用药物或降压有效，或对药物靶剂量有特殊需求时，如高血压伴有蛋白尿，服用ARB或ACEI时，以加量可能更好；3. 选择联合治疗，即加用不同机制的降压药。新版指南认可联合治疗较单药加量的降压效果，联合治疗达标快、不良反应小、获益大；同时，对产生不良反应的药物也不存在认定问题，所以，应该积极选用联合治疗方案。这样才能使血压尽快达标、消除单药治疗中可能发生的反调节（或代偿）作用，如降压后的交感兴奋或钠水潴留等，这样才能使降压更有效。由此看来，即便是单药治疗，可能也是治疗中的一个过渡阶段。尤其，对于中国人，大多缺乏足够的耐心去经历单药治疗、筛选有效药物的“痛苦”过程；而我们的临床医师，每天面对超负荷量的患者，更是缺少足够的时间和耐心去做大量的解释工作，以使患者接受这段“痛苦”过程，而避免频繁更换就诊医师或药物、更不要因所谓得不到满意疗效，而终止治疗。对于高血压治疗率、控制率均较低的中国，过度强调“单药治疗”这种治疗方式，可能不太适合于我们的国情。
　　而对于基线血压较高或高危的高血压患者，新版指南也推荐联合治疗，如果血压不达标或加量，或加用第三种药物。然而，指南中对于两种药物联合，并给予了足剂量后血压仍不达标，建议可换用完全不同的两种药物联合方案，这是2013版ESH／ESC高血压指南的最新建议。这一建议在临床上可能不是一个明智之举。与其全部更换两种药物，不如加用第三种药物或根据个体化原则，部分更换药物为好。根据新版指南，选择联合治疗的患者，或基线血压水平高，或是高危患者。对于这类患者，这种“全或无”式的换药方式，势必增加患者发生心血管事件的风险；而且，患者对两种药物同时都无反应的可能性较小。所以，对于两种药物联合，血压不达标应加用不同机制的药物，尽可能地控制血压；在确保安全情况下，再逐步剔除可能无效或效差的药物。当然，也有某些顽固性高血压，对降压药物没有反应，因此由采取全部“重新洗牌”的先例，但这毕竟不是常规的做法。
二、关于对不同降压药物联合方案的客观评价
　　ESH/ESC高血压指南自2003年以来，采用经典的“六边形”来标明两两药物间联合治疗的推荐程度。近年来，临床试验不断推出一些优化的联合治疗方案，致使每次指南修订，“六边形”都在不断地悄然发生变化。在2013版指南中，“六边形”的主要含意及几点新变化：
　　（一）以“其它降压药”取代了“六角鼎立”之一的α受体阻滞剂。α受体阻滞剂虽属于新型降压药，曾在一些高血压防止指南中推荐为一线抗高血压药物，但大型临床试验不多。在ALLHAT研究中，多沙唑嗪的提前退出；JNC7也未推荐其作为一线药物；临床上，α受体阻滞剂也非严格意义上的一线药物，最多作为二、三线药物使用。因此，在2013版新指南中，将其划分入“其它降压药物”，亦在情理之中。
　　（二）优先推荐的联合治疗方案主要内容未变。其中包括血管紧张素受体拮抗剂（ARB）与噻嗪类利尿药、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）与噻嗪类利尿药、ARB与钙离子拮抗剂（CCB），ACEI与CCB、CCB与噻嗪类利尿药联合，这些联合均有循证证据（ASCOT，LIFE，ACCOMPLISH，ADVANCE，FEVER等），除有效降压外，还能降低心血管的风险。纵观这些联合方案，均符合降压药物联合治疗的基本原则：即两种药物具有不同的药理机制、协同或累加的降压疗效、相互抵消不良反应或至少不能使不良反应叠加。
　　肾素血管紧张素系统抑制剂（RASI）与利尿药联合，其药理机制不同，噻嗪类利尿药，利尿钠降低容量，同时，反射性引起交感兴奋和轻度地激活RAS；而RASI通过抑制RAS而降压，并具有轻度地抑制交感作用。噻嗪类利尿药能对抗长期应用RASI时所产生的血压反调节（代偿）作用，并激活RAS，故二者作用机制互补，具有协同降压作用；而且RASI对代谢具有潜在益处和轻度保钾作用，故可在一定程度上，减轻噻嗪类利尿药对电解质及代谢的不良影响。现已有诸多复方制剂：氯沙坦／氢**、厄贝沙坦／氢**、缬沙坦／氢**等。
　　RASI与CCB亦是目前理想的联合治疗方案。从药理机制上，两者不同，亦有互补。与RASI不同，CCB能阻断钙离子通道，从而扩血管，并兴奋RAS，因此，CCB与RASI合用，具有协同作用；CCB由于扩张动脉强于静脉，使毛细血管内静水压增高，易引起踝部水肿（10％左右）；而RASI扩张静脉强于动脉，故可平衡毛细血管内压，有助于消除CCB所引起的踝部水肿的不良反应。研究表明，二者联合具有协同的抗细胞增殖、抗蛋白尿作用，从而具有协同的***官损害，保护心、肾作用。目前国内RASI与CCB联合有苯那普利／氨氯地平、缬沙坦／氨氯地平等。
　　近年来，由于ACCOMPLISH,ASCOT等研究的结果揭晓，越来越多的人认为，RASI与CCB是最佳的联合治疗方案，优于RASI／利尿药或β受体阻滞剂／噻嗪类利尿药的组合。然而，新指南则认为，优化联合治疗方案的真正“头对头”研究仅有ACCOMPLISH研究，它有待进一步重复、认证，方可定论。
　　新版指南将CCB与噻嗪类利尿药联合列为优选的联合，但WHO/ISH高血压治疗指南和JNC7均未将其列入有效的联合治疗方案之中。可能顾虑此两大类药物，虽具有不同的降压机制，但均兴奋交感或激活RAS，故二者合用，缺少协同降压作用，并可能增加其不良反应。但是，循证医学的结果（FEVER、SYS-EUR）表明两大类药合用除具有较强的降压作用外，还能降低发生心血管事件风险，因此，历年ESH/ESC高血压指南中，均将其列入优选的联合治疗方案。
　　（三）推荐但有条件限制的联合治疗方案为β受体阻滞剂与噻嗪类利尿药组合。此联合的相应循证证据最多，降压作用好，对于心血管保护作用，在几项临床研究中与其它治疗方案作用相似，但优于安慰剂。由于β受体阻滞剂与噻嗪类利尿药均对糖脂代谢产生或多或少的不利影响，已证实与其它治疗方案比较，新发糖尿病风险增加，属于可以推荐，但对于代谢综合征、糖耐量异常的患者应慎用。
　　（四）不推荐的药物组合是ARB与ACEI的联合治疗，这是新指南中，“六边形”所修改的重要内容。ACEI与ARB联合，虽然这两大类药作用在RAS的不同部位，降压机制也有一定差异，但无协同降压作用，仅就降压而言不可取。同时，某些研究（ONTARGET，ALTITUDE）已显示两类药物联合增加不良事件，且不但不减少、反而增加发生某些终点事件的风险，故多个权威的高血压治疗指南明确规定不推荐ARB与ACEI的联合。
　　然而，从理论上讲，当ACEI或ARB长期治疗时，会出现血管紧张素II或醛固酮的“逃逸现象”，因而，可能削弱其降压作用。同时，两大类药物的适量联合，能否在某些病理状态下获益？再者，临床试验与临床实践毕竟存在差距，在ONTARGET,ALTITUDE研究中，是否存在临床上可以避免的一些能增加不良事件的人为因素，所以，依然有专家对
这一联合治疗方案存在着些许期待。
　　（五）可以应用，但缺乏证据的联合治疗。“六边形”中可能最让中国医师不能接受的是B受体阻滞剂与CCB联合治疗的推荐等级下调。因为，中国高血压防止指南一直将B受体阻滞剂与CCB作为优先推荐的联合，而在2007，2009年版的ESH/ESC高血压指南中，也推荐了这一联合方案。但汇总诸多研究发现，B受体阻滞剂与CCB的联合缺少循证，当然，也包括六边形中其它诸多的联合治疗，均为可用，但无相关循证证据。
　　CCB与B受体阻滞剂联合，是指二氢吡啶类CCB与B受体阻滞剂联合。除特殊情况，非二氢吡啶类CCB很少或不宜与B受体阻滞剂联合。从理论上讲，CCB与B受体阻滞剂联合应属于一种较为理想的联合治疗方案。因B受体阻滞剂通过抑制心脏的β1受体，抑制心肌收缩力、减慢心律，降低心输出量，并反射引起外周阻力降低而降压；同时，还轻度抑制RAS活性。而CCB阻滞钙通道，通过直接扩血管而降压，但其反射性引起交感兴奋（心悸、心动过速），轻度的激活RAS，可被B受体阻滞剂的抑制心肌收缩力，减慢心律、抑制RAS的作用所抵消。而CCB亦可通过直接扩张外周动脉，改善B受体阻滞剂对外周血管B2受体的部分阻滞所引起不良反应。故B受体阻滞剂与CCB应是可取的联合，但如果没有人感兴趣，投巨资进行临床研究，B受体阻滞剂与CCB的联合永远处于如此地位。因此，我们不必为B受体阻滞剂与CCB联合治疗方案的推荐等级下调而纠结；三种降压药物的联合方案，从未做过临床试验，今后，也很难提供相关循证证据，但它的临床应用却不能减少？因此，如果有循证证据，我们临床医师参照；无循证证据，还有相关理论与临床实践经验。
三、对于药物固定剂量联合的评价
　　2013版ESH／ESC指南准确地评价了固定剂量的联合（或称单片联合），认为固定剂量联合可以提高患者对治疗依从性，并提高血压的控制率。同时，固定剂量联合可含两种或两种以上药品；亦可不同作用的药物联合，如降压与调脂；降压与抗血小板等。这些联合使治疗过程更简便，成本更低；但其缺点是不便灵活地调整剂量，但总体来看，获益远大于损害。
　　新版EHS／ESC高血压指南为我国高血压综合防止提供了非常重要、非常有价值的启示；我们结合我们中国高血压人群的具体情况，学习他国高血压的防止经验，不断提高我国高血压防止的整体水平。

雪***藁

学习，感谢楼主!!!!!!!!!!!!

n****n

学习了，感谢楼主