葡萄膜黑色素瘤，切还是不切？

c****n

摘自中山大学中山眼科中心李永平教授的《葡萄膜黑色素瘤治疗争论的病理基础》

葡萄膜黑色素瘤为成年人眼内常见的恶性肿瘤，以发展快、容易全身转移和对化学治疗、放射治疗不敏感为特点。90％以上发生在脉络膜，绝大多数为单眼、单肿瘤病灶发病。约30％的患者是在体检或常规检查中发现，发病时无任何症状，其中无症状期的患者约30％首次就诊时被漏诊。针对眼内黑色素瘤，眼球摘除为最传统的治疗方法。是否仍对黑色素瘤进行眼球摘除治疗，什么情况下实施眼球摘除，摘除会不会造成肿瘤扩散，多年来一直是争论的焦点。

(一)葡萄膜黑色素瘤病理变化的特殊性

1978年，Zimmerman等发表了一篇著名的文章，他们基于大量病例资料的回顾性统计分析并综述了其他人的观点，得出著名的论断“眼球的摘除加速了转移死亡的发生”，最基本的根据为葡萄膜黑色素瘤患者死亡高峰在摘除眼球后的第2年。一些因自身或医学上各种原因未能摘除患眼而进行临床随访观察的患者，观察期大部分肿瘤并无明显增大，几乎没有或仅有极少数病例发生转移。上述现象被认为由手术造成，医源性驱散肿瘤细胞从眼球内进入血液并向全身播散。

为什么会这样?我们的解释是：
(1)葡萄膜本身的组织结构就是血管膜，尽管肿瘤细胞并不是发生于血管而是源自于血管间的黑色素细胞，相当于“间质细胞”，但黑色素细胞与血管的关系好比与虎谋皮，成为肿瘤细胞时就相当危险。
(2)不管肿瘤大小，病理上可见上皮样的肿瘤细胞环绕血管呈现花环状或菊花状生长方式，且中心的血管常由不完整毛细血管构成，甚至这些不完整的毛细血管壁一部分本身就是肿瘤细胞，即肿瘤组织内的血管由肿瘤细胞和血管内皮细胞镶嵌而成。肿瘤细胞成为血管壁的一部分，无疑告诉我们肿瘤细胞随时随地与血管共存，肿瘤一发生，就可能已经进入了血管内并随血液播散发生了远处的“转移”。
(3)上述所说的血液播散发生的远处“转移”，确切地说应是远离原发器官的单个细胞或小克隆潜伏于全身各易感性的组织内的毛细血管内或随血液流动，似乎返祖回到血细胞的状态，并没有增殖。这部分细胞就是病理上见到的组织内极少量的小圆形或不规则形、胞质极少、核深染的肿瘤干细胞。远离原发器官血液中的这部分肿瘤干细胞相当长的一段时间内与原发于眼球***器官内的实体瘤似乎相对应、彼此依存的控制，通过某一种机制或肿瘤细胞的远距离对话使血液中的肿瘤细胞只保持存活和分化的能力，限制其增殖，肿瘤细胞永远是一种单细胞状态。
(4)将存在肿瘤的眼球或肿块摘掉，实际上就是将肿瘤主体拿掉，血液中单个的肿瘤干细胞失去了肿瘤主体的照应和牵制，即失去了抑制其生长、保存为单个细胞状态的机制，肿瘤干细胞被激活转为优势状态，克隆性生长、繁殖，开始了真正的转移生长，在易感组织如肝脏、肺、胃肠道等处形成转移灶。血液中的肿瘤干细胞附着于血管壁、穿过管壁进入组织、回避免疫监视后到达组织间质中被激活、克隆、生长和繁殖，生成肿瘤结节，进一步损害组织的结构，消耗其功能致其衰竭而死，这需要2年时间。当然需要说明的是，血液中处于不增殖状态的肿瘤干细胞何时激活，激活的内在机制是什么，对此我们仍一无所知，现只知道有个体差异的存在。

(二)葡萄膜黑色素瘤免疫病理的改变。

恶性肿瘤内的炎症反应不能看成是孤立的炎症过程，而是基因失常致肿瘤细胞分泌一些炎性介质引起肿瘤细胞发生一系列变化的结果，如：葡萄膜黑色素瘤癌变进程中首先获得了3号染色体的缺陷，引起炎性介质的产生，后者募集和激活各种白细胞，如：CD8+、CD4+、Foxp3T细胞，巨噬细胞，后者又产生更多的炎性介质，形成肿瘤相关的微环境，抵抗或促进肿瘤生长。与其他肿瘤不同，葡萄膜黑色素瘤炎性介质所构造的肿瘤微环境，不仅没有抗肿瘤作用，而且在肿瘤生长过程中充当为肿瘤细胞提供营养的角色。肿瘤内激活的巨噬细胞能下调先天和获得的免疫反应。与黑色素瘤预后有关的免疫决定因素包括人类白细胞抗原表达、淋巴细胞和巨噬细胞，它们被视为葡萄膜黑色素瘤的炎症表型，但一些研究资料显示，肿瘤组织内如果有浸润的巨噬细胞和淋巴细胞存在，肿瘤细胞的恶性程度会增加，预后更不好。除此之外，眼球内被视为免疫赦免区，眼内免疫赦免的现象在一定范围内有助于眼内黑色素瘤细胞免于免疫攻击，但一旦肿瘤细胞离开原发的眼球，肿瘤细胞会受到血液中及肝脏组织内的自然杀伤细胞的免疫监视和攻击，自然杀伤细胞是其能否成功生成转移克隆的关键所在。其次，肿瘤细胞表达相对特异的抗原黑色素瘤色素相关抗原，该抗原为细胞毒性T淋巴细胞(eytotoxiclymphocyte，CTL)和抗体作用的潜在靶点，CTL介导和抗体介导的免疫监视能阻挡肿瘤细胞的转移，但葡萄膜仍有较多的肿瘤细胞不表达黑色素瘤相关抗原。再者，发生转移的为肿瘤干细胞，这部分肿瘤细胞为未分化细胞，也没有黑色素瘤色素相关抗原的产生，而且黑色素瘤细胞很少或完全不表达主要组织相容性复合体一I类分子，使CTL介导的免疫监视对此不起作用。故肿瘤一旦激活开始生长，其环境更有促于其繁殖。

(三)生存率由黑色素瘤的基因表型决定，并非治疗?

葡萄膜黑色素瘤细胞遗传学检测结果表明：约一半的黑色素瘤中存在3号染色体部分或全部的缺失；另外一些有8号染色体的倍增或8号染色体q臂物质的获得。进一步的研究结果发现，转移死亡者仅发现3号染色体的缺失。其后也有研究结果显示，上述染色体的变化相互排斥，进一步提出两种类型的分型：致死型的3号染色体缺失和非致死型不出现染色体缺失。来自葡萄膜黑色素瘤转移的倍增时间估算似乎支持上述假定，即致死型的黑色素瘤当肿瘤非常小、在眼部就诊数年前临床没有任何症状时就已发生转移。上述推论无疑与眼部治疗可延长生命的观点背道而驰。肿瘤大小与病死率成正相关，被归于大的肿瘤3号染色体缺失占主导，按照这种观点，黑色素瘤的增大是发生在3号染色体缺失改变之后，没有染色体的这种变化或这种变化发生之前，肿瘤是不会长大的。按照这样的假定，黑色素瘤分成3种类型：(1)正在转移的黑色素瘤：治疗时转移已存在，即便检查时不能发现或根本就无法检查出来；(2)转移前的黑色素瘤：有转移的潜能，如果治疗被延误的话就会发生转移；(3)没有转移的黑色素瘤：即便从不治疗，肿瘤也不会发生转移。最近有文章报道了一个脉络膜黑色素瘤患者，肿瘤在休眠了数年后突然戏剧性地生长变大，致眼失明、疼痛，结果不得不摘除眼球。其病理和遗传学分析结果显示，肿瘤的基底部由一些恶性程度低的梭形细胞组成，这部分肿瘤细胞仅少部分表现了3号染色体缺失，而肿瘤的顶部由恶性程度高的上皮样细胞组成，这些细胞呈现3号染色体缺失和8号q臂物质的获得。这个例子提示：转移的遗传型在后期产生，故转移能通过早期治疗进行预防。需说明的是，黑色素瘤染色体的变化并非仅限于3号和8号染色体的变化，这些变化的作用、调节机制、意义及与肿瘤转移的关系仍不清楚。综上所述，眼部治疗对于生存的影响仍不能确定。基于伦理学原因，临床上不可能设计出不治疗组与治疗组进行对比研究，故完全解决这样的争论尚不可能。但深层次研究黑色素瘤细胞的免疫病理机制及上述特殊病例的病理变化，将有助于解释临床上不合理、似乎又合理的争论。

徐*俯

回复 1# ccpwoxinfeixian


   我只能从我个人的角度认为还是要手术治疗最好。