有关抗生素的几篇文献

逯*飞

大环内酯类抗生素的非抗菌作用在儿科临床的应用


赵汉庆

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大环内酯类抗生素(macrolides，MA)是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，因分子中含有一个内酯结构的十四、十五或十六元大环而得名。由于其具有较好的抗菌效果，而被广泛地应用于临床各科感染性疾病的治疗，是临床应用最广泛的抗菌药物之一。其第一代为天然品种，如红霉素、交沙霉素、麦迪霉素、螺旋霉素等；第二代为半合成品，如罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等；第三代为新开发出3位酮基的新14元大环内酯，成为新一代MA亚类即酮内酯抗生素，主要解决MA耐药问题，如泰利霉素、HMR3004等。近年来随在临床用于治疗支气管扩张、哮喘、胃肠动力障碍等非感染性疾病报道的不断增多，MA的非抗菌作用的医学和药学研究也在不断深入，不仅拓宽了MA的应用范围，还为某些难治性疾病提供了新的契机和研究思路。当前MA的临床研究较多，但儿科方面MA非抗菌作用的应用报道较少，现就MA非抗菌作用在儿科临床中的应用研究综述如下。
1 抗炎作用
1．1 治疗支气管哮喘
早在70年代初期，Itkin等[1]在临床观察中发现，红霉素可明显改善无细菌感染的糖皮质激素依赖型哮喘患者的气道功能，缓解咳嗽、咳痰、喘息等症状，并可减轻患者对糖皮质激素的依赖，据此推测红霉素等十四元大环内酯类抗生素可能具有与糖皮质激素相近的作用。1975年Plewig等[2]在KI诱导人体的皮肤炎症的实验中证明，红霉素可明显减轻红斑、脓疱等炎症反应，并首次提出红霉素具有一定的抗炎活性。1982年日本学者Yamamoto等[3]开始使用红霉素治疗弥散性泛细支气管炎(DP，并取得成功。随着红霉素在DPB治疗中的广泛应用，目前DPB患者的年存活率上升至94%。经过长期的临床实践和深入药理研究，人们发现，红霉素及其第二代MA如罗红霉素、克拉霉素和阿奇霉素等也有类似的较强的抗炎活性，特别是对DPB和哮喘等呼吸道炎症的治疗效果显著，且这种疗效与红霉素的抗菌活性无关。Kamoi等[4]在1995年给10例住院的哮喘患儿口服罗红霉素，每次150mg，1日1次，共8周，结果醋酸诱发的咳嗽和蒸馏水诱发的支气管收缩均被显著抑制，且全部患儿均未见不良反应。Kohyama等[5]证实红霉素和克拉霉素可抑制嗜酸性粒细胞(EC)释放IL-8，从而阻抑EC在气管内的聚集。Takizawa[6]等发现红霉素、克拉霉素能抑制支气管上皮细胞释放和表达内皮素-1(内皮素-1能强烈收缩支气管、**粘液分泌和致粘膜水肿)，从而作为内皮素-1拮抗剂，抑制支气管肺泡中EC的增加，减轻肺组织的炎症反应。
近年来，肺炎支原体(简称MP)感染有明显增多和流行的倾向。综合国外报道[7]，每当MP感染流行年度，该地区哮喘发作呈大幅度增加，入院的喘息患儿中MP的感染率更高，说明MP感染与哮喘发作关系密切相关。国内韩忠[8]给哮喘患儿吸入MP抗原时可引起发作，并在喘息发作患儿可检出MP的特异性IgE抗体，可证实这些哮喘病人由IgE介导的变态反应是由MP引起的。罗涛[9]报道咳嗽变异性哮喘(CVA)患儿57例，MP抗体感染率为33.3%。MP作为一种特异性抗原，通过速发型和迟发型变态反应而引起哮喘速发相反应和哮喘迟发相反应，从而造成气道的变态反应性炎症，MA作为支原体感染的首选抗生素，可清除致病菌，减少哮喘发作。
以上研究提示，长期MA治疗可通过非特异性抗炎机制、抗支原体感染、抑制气道黏液分泌这三方面的作用减轻哮喘症状和降低气道高反应性，从而为小儿哮喘提供了一种新的防止途径。
1．2 治疗小儿支气管扩张症
Kho(1998年)将小剂量罗红霉素(100-150mg/d)长期(12周)口服，治疗小儿支气管扩张，有助于降低气道高反应性（BHR），治疗6周痰液性质即见明显改善[10]。国内王伟、徐少华[11]用小剂量红霉素0.125，每日1次口服，治疗17例支气管扩张症患者，平均疗程3.5月，结果使其症状减轻，用药期间急性加重次数减少。Feldman的研究结果表明[10]，罗红霉素、克拉霉素、阿奇素能抑制生物活性磷脂对呼吸道上皮的损伤作用，对油酸注射鼠的肺损伤，红霉素可减轻支气管和肺微血管的通透性。红霉素抑制淋巴细胞的母细胞转化作用强度与氢化可的松相当，同时抑制自身抗体的产生，对免疫反应显示双重的抑制作用。对慢性气道感染可抑制细菌生物被膜主要成分藻酸盐的形成，利于敏感药物有效地渗入细菌内发生杀菌作用。因此红霉素在日本常作为DPB及支气管扩张者的基础治疗药物。小儿支气管扩张症，虽然发生率较低，但治疗较为棘手，MA的使用，将为其提供一个有效的治疗途径。
1．3 治疗新生儿乳糜胸
吴秀静等[12]用红霉素0.12g+5％GS10ml自胸腔引流管缓慢注入，注入后夹闭24小时，治疗一例14天的新生儿乳糜胸，两天后摄X线胸片，示胸腔积液消失。此后未再有乳糜漏出，共治疗23天痊愈出院。
2 促胃肠动力作用
2．1 治疗新生儿胃内食物壅滞症和胃食道返流，提高喂养耐受性
自1984年Itoh等[10]首次发现红霉素具有诱发消化间期胃的移行运动复合波(1MC)Ⅲ期收缩提前产生作用以来，临床对MA的胃肠药理研究与探索不断深化。国内董燕平等[13]用胃电图仪对46例小儿胃电节律的影响进行了分析研究，认为红霉素使用后胃电频率增快、幅值增高与剂量呈量效关系，小剂量可诱发IMCⅢ相，大剂量致胃肠平滑肌产生强烈的收缩，引起恶心、呕吐。其可能机制是通过**神经丛中乙酰胆碱的释放，促进神经丛P物质的合成，**胃肠道胃动素细胞的释放，使血浆中的胃动素的水平升高。胃动素是启动消化间期综合肌电(1MC)和造成IMCⅢ相的激素，而引起胃肠的运动增快。黄瑛等[14]采用99mT-DTPA放射性核素胃食道显像和放免法测定血清胃泌素、血浆胃动素，对27例喂养困难的新生儿进行的研究，结果用3~5mg/Kg/d的小剂量红霉素，加入5％或10％GS液20ml中，缓慢静滴7.8±2.2d后，患儿喂养困难的情况有了不同程度的改善，呕吐减少，胃残留量减少，每天完成的奶量有了明显增加。研究认为红霉素作为胃动素激动剂，通过与胃动素受体结合而产生促胃肠动力作用，从而用于治疗新生儿胃肠功能障碍性疾病，如新生儿胃食道返流、新生儿胃内食物壅滞症。Janssens(1995年)用红霉素每日每公斤体重5～10mg静滴，连用3天，治疗新生儿胃内食物壅滞症，获得显著疗效[10]。
2．2 治疗慢性动力性肠梗阻
Miller(1999年)[15]应用红霉素3.5mg/(Kg•d)缓慢静滴治疗慢性动力性肠梗阻，可诱发患者的肠动力反应，消除腹胀，解除梗阻，使部分患者免于手术。
2．3 减少阑尾炎手术后的并发症
Catnach(1997年)对阑尾炎术后患者[10]，予红霉素lmg/(Kg.d)或500mg/d匀速静脉滴注，可使肠蠕动功能提前10--20h恢复，**排气时间提前20h，并使肠粘连等并发症大为减少。
2．4 治疗儿童功能性消化不良
Cucchiara etal[16]报道红霉素对儿童功能性消化不良(FD)有效，他们给患者用红霉素3.0mg/(kg.h)静脉滴注，5min后即出现胃、十二指肠肌电活动及胃窦收缩，且明显优于对照组。此外，红霉素用于治疗儿童周期性呕吐综合征显示，其有效率达75%[17]。
3 其它作用
MA的抗肿瘤作用[18]、抗纤维化作用、免疫抑制作用等[19]被用于治疗白血病、骨髓瘤、器官移植、防止术后腹腔纤维性粘连等。MA尚有用于治疗过敏性紫癜、婴儿猝死综合征、儿童生长发育发迟缓、特发性血小板减少性紫癜、缺铁性贫血的报道[10]。
4 结论
随着研究的不断深入MA非抗菌作用的应用会更加广泛，一些难治性疾病获得了新的治疗手段。随着MA药物作用机制的逐步揭示，相信在不远的将来，新的专一性强的MA如他可莫司，西罗莫司等强免疫性抑制剂将不断问世，为器官移植提供了强力的治疗药物[20]，也为难治性疾病的研究提供了良好的研究思路和发展平台。但是MA的许多药理机制的实验研究较为滞后，有的用途仅为一种实验性探索，具有一定争议或异议，其非抗感染用途的最佳品种、剂量与疗程、时机亦需进一步验证与鉴别，不可照搬抗感染治疗的经验模式。其耐药问题和对正常菌丛的抑制与干扰作用、诱发二重感染的潜在危险等均不能忽视。儿科的应用研究则起步较晚，但由于MA第二、三代药物的相继问世，使其毒副作用明显减少，为小儿长期、小剂量使用提供了便利条件。随着儿科医师认识水平的不断提高，相信MA的非抗菌作用在儿科领域将会发挥出更大的治疗作用。
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大环内酯类抗生素抗炎作用机制及其在皮肤科的应用进展

摘要：大环内酯类抗生素具有抗炎作用，其抗炎机制研究已引起广泛兴趣，目前认为主要通过抑制吞噬细胞的功能及抑制IL-8的分泌起作用。一些临床研究已表明：大环内酯类抗生素在某些炎症性皮肤病如银屑病，玫瑰糠疹、痤疮、酒渣鼻、色素性痒疹、苔藓样糠疹等的治疗中有较好疗效。
关键词：大环内酯类抗生素 抗炎作用
早在70年代，临床发现红霉素可以改善支气管哮喘患者的临床症状，减少慢性支气管炎及哮喘患者的粘膜分泌，并观察到长期口服小剂量红霉素可以降低哮喘患者的气道高敏状态，最令人鼓舞的是大环内酯类抗生素治疗泛发性全细支气管炎（diffuse panbronchiolitis,DPB）有显著疗效。DPB以细支气管炎症及慢性炎性细胞浸润为特点，隐袭起病，进行性发展，往往因反复呼吸道感染特别是铜绿假单胞菌感染导致呼吸衰竭死亡。1984年以前，DPB的预后很差，伴有反复铜绿假单胞菌感染者5年生存率仅为26％，红霉素广泛用于治疗DPB后，所有类型的DPB患者10年生存率提高到94％［1］。最近有临床试验表明，大环内酯类抗生素对囊性肺纤维化［2］和慢性弥漫性下颌骨硬化性骨髓炎（chronic diffuse sclerosing osteomyelitis of the mandible ）［3］也有显著疗效。
越来越多的临床实践表明大环内酯类抗生素具有抗炎作用，对其抗炎作用作用机制的研究已引起广泛兴趣。由于吞噬细胞及其产物（如活性氧、酶、细胞因子等）在炎症过程中起着关键的作用，近年来关于该类药物对吞噬细胞功能的调节及对细胞因子分泌的影响有较多研究。
大环内酯类抗生素抗炎作用的机制
一、对白细胞等吞噬细胞功能的影响
1、促进白细胞的凋亡
炎症组织特别是细菌感染引起的炎症反应中，有中性粒细胞（PMN）浸润，当PMN在炎症组织中坏死时，细胞肿胀，胞膜破裂，释放出细胞毒物质如弹性蛋白酶、次氯酸等，这些物质再引起组织的损伤，并引起周围PMN的死亡，释放出更多的细胞毒物质及前炎症介质，导致炎症加重并形成恶性循环。而当PMN以凋亡的方式死亡时，不释放酶蛋白，细胞膜保存完整，胞质及胞膜浓缩，DNA被剪切成单核苷酸或寡聚核苷酸，最后被巨噬细胞吞噬，巨噬细胞在吞噬凋亡的PMN时不会导致前炎症介质的释放。因此，保持PMN胞膜的完整并清除凋亡的PMN可以减轻炎症并减少组织损伤。［4］
Crystal等研究表明，在无肺炎球菌裂解产物的条件下，将阿奇霉素与PMN共同培养1h，可引起PMN凋亡，其程度和PMN与肿瘤坏死因子α共同培养3h相当，但加入细菌裂解产物可以抑制此效应。Aoshiba等［5］观察到：红霉素可以缩短PMN的寿命，并具有一定的剂量依赖性，将不同浓度的红霉素与PMN共同培养24h后，对照组、1mg/ml组、5mg/ml组、10mg/ml组及20mg/ml组PMN的生存率分别为82.7%±0.6、72.5%±1.0、67.2±1.3%、63.4±0.9%、63.5±2.4%。产生该效应的原因可能与红霉素促进PMN的凋亡有关，培养24h后，PMN的凋亡率对照组为66±0.6%，而10mg/ml组为85.7±0.6%。
2、影响白细胞的趋化活性［1］
大环内酯类抗生素可影响吞噬细胞的趋化活性。Anderson等在健康志愿者中单剂量口服500mg红霉素硬脂酸酯可以增强中性粒细胞的迁移活性（migration），在有PMN趋化异常或慢性复发性细菌感染的患者中也有类似发现。但Torre 等发现琥乙红霉素750mg，tid；交沙霉素50mg tid；罗红霉素150mg bid;连续4d，在健康志愿者中可以降低中性粒细胞的趋化活性。
3、抑制白细胞的功能
在健康志愿者中罗红霉素300mg单剂量口服可以增强PMN的功能，而300mg／d，连续7d，在6例志愿者中5例可以抑制PMN产生活性氧［1］。此实验存在的主要问题是在细胞分离的过程中，药物有可能从细胞中流失。最近，Wenisch 等［6］进行了一项实验，该试验不需要分离PMN，在全血中进行，避免了该缺点。在12例志愿者中，单剂量口服阿奇霉素20mg/kg，服药前及服药后16h用流式细胞仪测定PMN的吞噬功能及活性氧的产生情况，结果吞噬了大肠杆菌的PMN的数量减少至62％（27％～91％），活性氧的生成减少至75％（34～126％）。而克拉霉素可以减弱PMN的吞噬作用但不影响活性氧的产生，罗红霉素既不影响吞噬作用也不影响活性氧的生成量。体外研究表明：红霉素A的衍生物可以抑制吞噬细胞活性氧的生成，该抑制作用具有时间依赖性，且可以在治疗剂量时组织可以达到的浓度下产生。红霉素A的衍生物不仅可以抑制吞噬细胞产生活性氧，并且可以提高PMN的脱粒作用，具体机制不明［1］。Yamaryo［7］研究表明阿奇霉素等可以增强肺泡巨噬细胞吞噬凋亡PMN的作用，克林霉素则无此效应。
二、对细胞因子的影响
研究表明：大环内酯类抗生素可以影响IL-8、TNF－γ、IL-6、 IL-1、IL-2、IFNα等细胞因子的表达，但结果不一致。一项研究表明：用红霉素或罗红霉素喂养小鼠7~28d，可以使鼠细胞体外**后产生IL-1、IL-2、TNF－α的能力增强，而罗红霉素连续使用42d则可以使IL-1、IL-2的水平显著下降，IL-5的水平则无论用药时间长短均下降。另一项体外研究表明：螺旋霉素（10mg～50mg/L）可以增加酯多糖诱导的人单核细胞释放IL-6，而对IL-1α、IL-1β、TNF等则无影响，红霉素也有一定的作用，罗红霉素则无效。相反，也有研究表明：红霉素和克拉霉素可以使IL-1α**的支气管上皮细胞产生IL-6的能力下降。
Schultz等［8］给6例健康志愿者一次性静脉滴注红霉素1000mg，于注射前、静滴结束后0、1、2、4h分别抽取静脉血，全血用sterile RPMI1640 1:1稀释，然后在37C°下用HKSP进行体外**，16h后，用ELISA方法测定IL-8及ENA-78的含量，发现红霉素可以抑制HKSP诱导的IL-8及ENA-78的产生，ENA-78的抑制作用在静滴结束时最大，IL-8的抑制作用在静滴停止1h最大，实验中还发现红霉素可以增强PMN的脱颗粒作用。Takizawa等［9］发现红霉素及克拉霉素可以抑制由IL-1α诱导的支气管上皮细胞及BEAS-2B细胞系IL-8、TNF-α、IL-β的产生，同样，红霉素及克拉霉素也可以抑制原代及二代培养支气管上皮细胞IL-8的产生，并具有剂量依赖性。红霉素及克拉霉素可以减少BEAS-2β细胞系IL-1α**后稳定态IL-8mRNA的水平，也可以减少原代及二代培养细胞IL-8mRNA的水平。在5例慢性气道疾病患者中，在治疗前及口服红霉素或克拉霉素治疗3个多月后，活检取得支气管上皮细胞，有4例患者的临床症状改善，该4例患者经RT-PCR检测IL-8mRNA的水平，在治疗后均降低，上皮细胞释放IL-8的量在治疗后也下降，另一例无效患者的上述指标无明显变化。Kohyama等［10］研究发现红霉素，克拉霉素可以抑制异位性皮炎患者PMN产生IL-8的能力，且可以在治疗浓度下产生，交沙霉素则无此作用。
大环内酯类抗生素抗炎作用在皮肤科的应用
1、银屑病
银屑病是一种角原细胞过渡增殖性炎症性皮肤病，该病被认为是由浸润细胞产生的细胞因子和生长因子诱导产生，有证据表明活化T细胞的浸润要先于角原细胞的过渡增殖，在银屑病患者皮损的浸润细胞中，CD8+细胞占优势。
细菌感染是导致银屑病发生或加重的原因之一，可以通过超抗原**病理性T细胞，从而诱发或加重银屑病。研究表明，溶血性链球菌产生的超抗原可以活化BV2+及BV8+T细胞，而在点滴状及斑块状银屑病患者的皮损中有BV2+及BV8+T细胞的聚集，且患者的外周血淋巴细胞中BV2+及BV8+T细胞的比例减少，因此有可能是血液中BV2+及BV8+T细胞进入表皮从而诱发或加重银屑病。罗红霉素可以抑制T细胞对丝分裂素的反应及细胞因子如IL-2，IL-5等的产生，抑制朗格汉细胞呈递超抗原及半抗原的能力，可以抑制IFN－γ处理的角原细胞的免疫活性，如MHC2类抗原的表达、IL-2α的分泌及超抗原的呈递能力等，由于罗红霉素不仅可以清除产生超抗原的细菌，而且对表皮朗格汉斯细胞及角原细胞有免疫调节作用，因此该药可能对T细胞介导的皮肤病有潜在的治疗作用，Ohshima等研究，10例慢性斑块状银屑病患者用罗红霉素150mg，bid，治疗1～7周，同时外用糖皮质激素。其中6例患者有效，该6例患者的平均PASI评分下降到65％（从17.3±13.8下降到11.5±11.7）。抽取该6例患者治疗前后的静脉血，分离并培养其PBMC，用流式细胞仪技术测定新鲜及培养PBMC上BV2+、BV8+及皮肤淋巴细胞相关抗原（CLA）的表达情况。治疗前后结果比较发现，血液中新鲜PBMC上BV2+及BV8+T细胞在治疗后升高，用TSST-1，SPEA，SPEC等**培养的PBMC后，测定T细胞中CLA的表达情况，结果治疗后CD8+T细胞上CLA的表达明显下降。用IL-2或IL-2和IL-12共同**PBMC，治疗后患者CD8＋T细胞上CLA的表达同样明显下降。［11］
在一项开放性的临床试验中，komine等［12］用大环内酯类抗生素治疗银屑病取得较好疗效，方法为红霉素800mg/d,罗红霉素300mg/d,或克拉霉素400mg/d，连续使用4周。第四周末评价疗效，疗效评价指标包括PASI、瘙痒严重程度、外用药强度评分等。17例患者中，11例患者进行了PASI评分，其PASI评分从22.8(±13.1)下降到13.7(±11.8) p<0.01。13例患者进行了瘙痒严重程度评分，11例减轻，其瘙痒严重程度下降54％，12例患者进行了外用糖皮质激素总量及强度评分，其值从44.9(±19.8)下降到34.4(±23.0)。PASI评分不下降的患者其瘙痒严重程度及外用糖皮质激素的强度也改善，治疗效果不好的患者一般都表现为持续时间较长的斑块状皮损，对外用药的治疗反应也差。治疗效果好的患者一般皮损浸润程度较轻，病情反复发作和消退而不是长期无变化的斑块状皮损。
2、大疱性类天疱疮［13］
1982年，Barbara等报道2例大疱性类天疱疮患者用红霉素治疗取得显著疗效。其中一例为4岁半的女孩，病史两年，因反复发作脓疱及皮损中培养出金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌而误诊为大疱性脓疱疮，多次用红霉素治疗有效但不能完全清除皮损，后经病理及免疫病理证实该患儿为大疱性类天疱疮。另一例为87岁女性，病程4周，经病理及免疫病理证实为大疱性类天疱疮，但由于该患者同时伴有骨质疏松及充血性心力衰竭等多种疾病，未系统使用糖皮质激素治疗。由于从该患者的皮损中培养出金黄色葡萄球菌，用红霉素治疗10d，结果该患者的大疱及红斑奇迹般明显好转。数月后病情再次加重，在患者的要求下再次使用红霉素治疗，结果皮损再次几乎完全消失。最后该患者用红霉素250mg,每日4次及外用糖皮质激素维持治疗。红霉素治疗大疱性类天疱疮有效可能源于其抗炎作用，如抑制PMN和／或嗜酸性粒细胞的趋化活性，也有可能通过清除感染病灶从而抑制免疫复合物的形成而起作用，因为在BP患者中可以检测到免疫复合物。
3、痤疮［14］
四环素类、红霉素可以用于中重度痤疮的治疗并有显著疗效，特别是对于炎症比较明显的痤疮患者。该类药物的作用除了清除痤疮丙酸杆菌外，抗炎效应也起重要作用。研究表明，红霉素及盐酸四环素可以抑制痤疮丙酸杆菌产生脂肪酶，红霉素、盐酸四环素及米诺环素在MIC以下时也可以显著抑制痤疮丙酸杆菌产生PMN趋化因子。Akamatsu等的一项研究中，罗红霉素在MIC值的1／8浓度时，即可以显著抑制痤疮丙酸杆菌产生脂肪酶和PMN趋化因子。
4、色素性痒疹［15］
Yazawa等用克拉霉素或罗红霉素治疗4例色素性痒疹患者，其中2例经米诺环素、抗组胺药及系统使用糖皮质激素等治疗无效。经克拉霉素400mg／d或罗红霉素300mg/d治疗，结果所有患者的皮损及瘙痒症状均在一周内完全消退。大环内酯类治疗该病有效不能完全排除其抗菌效应，但所有这4例患者临床及化验检查均未发现有细菌感染的证据。
5、苔藓样糠疹［16］
Andrew等用红霉素治疗15例苔藓样糠疹患儿，11例（73％）显著缓解，2例部分缓解，2例无效。11例显著缓解患者中大部分在2个月内获得显著缓解，其中7例治疗2~5个月后停用红霉素，随访6周到3年未复发。有4例患儿未用红霉素及其他任何药物治疗，其中3例缓解，该3例患儿经1~2年后病情痊愈或基本痊愈，但其缓解所需时间明显长于治疗组。红霉素治疗该病有效可能与抑制单核细胞的趋化作用有关。
6、玫瑰糠疹［17］
Sharma等在一项双盲、安慰剂对照的临床研究中，90例患者入选，治疗组成年人1g／d红霉素，分4次给药，儿童20mg~50mg/(kg.d)，分4次给药，连续使用14d。结果治疗组45例患者中33例完全缓解，而对照组（安慰剂）45例无一例完全缓解，第6周随访时，33例完全缓解的患者无一例复发，且在第6周时，治疗组又有4例患者完全缓解，对照组5例获得完全缓解，10例部分缓解，其余30例患者病情无变化。由于细菌感染可能是玫瑰糠疹病因，因此，红霉素治疗该病有效可能是因为其抗菌作用，但也不能排除其抗炎效应。
7、融合性网状**瘤病［18］
Jang等报道3例融合性网状**瘤病患者用大环内酯类抗生素治疗取得完全缓解，一例为14岁女孩，口服克拉霉素500mg／d，连续5周；一例22岁妇女，口服红霉素1g/d，连续6周；一例为24岁男性，口服阿齐霉素，500mg，每周3次，连续3周。随访期间无一例复发。米诺环素、多西环素、阿奇霉素等治疗该病亦有显著疗效，由于该病临床及组织学上只有轻微的炎症反应，作者认为抗生素治疗该病有效的主要原因可能是其抗菌作用，抗炎效应起重要作用的可能性不大。
8、酒渣鼻［19］
Torresani等用克拉霉素治疗酒渣鼻取得显著疗效，并和多西环素进行了比较。40例酒渣鼻患者参与实验，23例用克拉霉素治疗，方法为250mg，每天2次，连续4周，然后减为250mg，每天一次，连续4周。17例用多西环素治疗，方法为100mg，每天2次，连续4周，然后减为100mg，每天一次，连续4周。并于治疗前，治疗后4、6、8周根据红斑、毛细血管扩张、丘疹、脓疱等客观指标进行临床评价。结果在第4、6周时，克拉霉素的疗效优于多西环素，且有显著性差异。在第8周时，2组之间无明显差异。但从患者的主观感觉评价，在整个治疗过程中，两种药物之间没有显著性差异。耐受性方面，克拉霉素要显著优于多西环素。四环素类治疗酒渣鼻有效的机制可能是由于其抗炎效应，克拉霉素也有抗炎作用。但最近研究表明幽门螺旋杆菌可能是酒渣鼻的病因，而克拉霉素可以有效的清除幽门螺旋杆菌，因此作者认为这可能是克拉霉素治疗酒渣鼻有效的主要原因。
展望
大环内酯类抗生素抗炎作用的机制尚未完全阐明，目前认为主要通过影响PMN及抑制IL-8的分泌而发挥疗效。许多皮肤病如银屑病、急性发热性嗜中性皮病、痤疮等的皮损中都有PMN浸润。银屑病、大疱性类天疱疮等皮肤病中也有IL-8的过渡表达。目前尚无严格的临床实验证实大环内酯类抗生素在这些疾病的治疗中的疗效。大环内酯类抗生素在这些皮肤病的治疗中是否有效、具体使用方法及其作用机制尚需严格的临床实验及基础研究加以证实及推广。
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　 抗菌药物的主要作用是各从不同的角度抑制细菌繁殖或杀灭细菌,在临床上主要用于感染性疾病的治疗。然而,许多抗菌药物,除抗菌作用外,还有许多有益的非抗菌作用,如抗肿瘤作用、免疫调节作用、抗病毒作用等等。

1 　抗菌药物的免疫调节作用
1. 1 　免疫增强作用　吞噬细胞为机体非特异性免疫的主要防御细胞,在化脓性细菌和真菌感染中起重要作用,具有趋化、吞噬、胞内杀菌和消化吞噬微
生物的功能。抗菌药物可直接作用于吞噬细胞或通过作用于病原菌间接影响吞噬细胞功能。如头孢地嗪,为抗菌药物中生物反应调节作用研究最为系统
详细者,该药可广泛增强吞噬细胞的趋化、吞噬和杀菌功能。可增强与吞噬细胞氧依赖杀菌系统有关的氧化反应、呼吸爆发,同时又与非氧依赖杀菌系统具协同作用,从而增强吞噬细胞的吞噬杀菌作用;显著增高免疫缺陷患者的CD4 + 细胞数,使CD4 + / CD8 +比值升高或恢复正常[1 ] ;并显著增强N K 细胞的活性,使活化淋巴细胞IL22R 表达增多,尽管其确切作用机制尚未阐明,但起免疫调节作用的化学结构已被证实为头孢烯核3 位上的硫噻唑侧链[2 ] 。
克林霉素能够抑制化脓性链球菌合成蛋白A ,抑制产气荚膜杆菌合成磷脂酶C , 抑制脆弱类杆菌荚膜形成等。由于这些致病因子可抑制吞噬细胞的消化功能对其产生毒性,因此,这种通过抗菌药物而抑制致病因子合成的作用非常有利于吞噬细胞完成吞噬和杀菌过程[3 ] 。

1. 2 　免疫抑制　吞噬细胞表面有趋化因子的受体,如补体、细菌多肽和其他有趋化作用物质的受体,损伤细胞膜的抗菌药物和蛋白合成抑制剂多能抑制
趋化作用, 其机制是干扰趋化因子的合成或结合到中性粒细胞的受体上。
Miyata 等[4 ]研究了6 种常用抗菌药物:氨比西林、头孢氨苄、头孢替安、阿米卡星、克林霉素和四环素对中性粒细胞趋化作用,发现在100 mg·L - 1的剂量下,都可对其产生明显抑制作用。
红霉素类抑制免疫功能的另一原因是以剂量依赖方式诱导中性粒细胞凋亡,这也是其抗炎作用机制之一。国内周向东等[5 ]体外研究显示,除大环内酯类抗生素外,β2内酰胺类、氨基苷类、喹诺酮类的代表药物均未显示促进中性粒细胞凋亡的作用,其抗菌、抗炎的双重作用,使得这类药物对由于中性粒
细胞的过度激活,及其在肺组织中的大量积聚导致的系统性炎性反应综合征(SIRS) , 甚至对多器官功能不全综合征(MODS) 的防止具有重要意义。
他克莫司、西罗莫司和红霉素等大环内酯类抗生素,已广泛应用于预防器官移植者的排异反应和免疫性皮肤疾病, 红霉素对治疗严重的银屑病、异位性皮炎、坏疽性脓皮病和泛发性扁平苔藓等很有效, 且不引起类固醇导致的皮肤萎缩不良反应。其机制主要是通过抑制细胞液钙神经碱(一种调节细
胞液蛋白成分转录的核因子,可促进炎症介质的mRNA 转录过程) ,减少T 细胞的细胞因子分泌而发挥作用[6 ] 。
大环内酯类抗生素另一重要靶位是肥大细胞,罗红霉素等可抑制肥大细胞释放炎症介质,如IL21 , IL26 ,TNF2α等,因而使得此类药物可用于慢性炎症的治疗[7 ] 。

2 　抗菌药物的抗肿瘤作用
2. 1 　四环素类　四环素经化学结构改造后的衍生物CMTs ( CMT2302 , CMT2303 , CMT2306 , CMT2308 和CMT2316) 已不再有抗微生物作用,而是具有较强的体外抗肿瘤活性,Lokeshwar BL 等的最近研究表明, CMTs 有抗前列腺癌的作用, 有多种CMT 作用强于强力霉素,其中以CMT23 (COL23) 的作用最强,其GI50 ≤510 mg·L - 1 ,并可通过口服给药,安全有效[8 ] 。
Cianf rocca M 等给18 位AIDS 并发Kaposis 肉瘤的患者每日口服CMT23 25 , 50 , 和70 mg·d - 1(剂量渐进) ,结果显示CMT23 可明显缓解Kaposis肉瘤引发的症状,并可防止肿瘤引起的严重水肿,有效率达94 % ,并且有很好的耐受性和安全性,最常见的不良反应是剂量相关性的皮肤光敏反应[9 ] 。
CMTs 的抗瘤机制之一是导致肿瘤细胞凋亡和坏死,与线粒体去极化,活性的羟基数量增加,基质金属蛋白酶( mat rix metalloproteinase , MMP)22 、MMP 组织抑制物( tissue inhibitor of MMP ,TIMP)21 和TIMP22 的合成减少、活性下降致细胞
周期停止在G0/ G1 期有关[8 ,9 ] ;另外还能抑制肿瘤血管形成而[根据相关法规进行屏蔽]肿瘤细胞的侵袭,其机制可能与抑制胶原酶活性有关[10 ] 。
2. 2 　喹诺酮类　喹诺酮类的许多衍生物都有显著的细胞毒性,A274932 在体外对人体肺癌细胞A549和结肠腺癌细胞HT229 的抑制作用相当于阿霉素,对小鼠白血病细胞P388 和黑色素瘤B16F10 的作用不如阿霉素,但对耐阿霉素的P388 细胞有效。对在体小鼠白血病和实体瘤以及异种移植的人体肿瘤都也有较好抑瘤效应。由Tabarrini O 等改造的衍生物25 和26 对LoVo 细胞株的作用甚至强于依托泊苷[11 ] 。
氧氟沙星和环丙沙星对膀胱癌术后的复发和转移均具明显抑制作用。体外实验显示此作用呈时间和剂量依赖性,并可加强阿霉素的杀肿瘤细胞活性[12 ] 。
DNA 拓扑异构酶(topoisomerase) 广泛存在于真核生物和原核生物中,对DNA 拓扑结构的形成起关键作用,并参与DNA **、RNA 转录过程,直接影响着细胞增殖。DNA 旋转酶(gyrase) 即为细菌的拓扑异构酶Ⅱ,是喹诺酮类药物在体内的作用靶酶,它们通过稳定以共价键结合的酶2断裂DNA 复合物,而使其转变为生理毒素。DNA 旋转酶相当于哺乳动物的拓扑异构酶Ⅱ,二者具有相似的结构与功能,氨基酸序列具有同源性,因而此类药物如,A262176 和A274932 可与肿瘤细胞DNA 拓扑异构酶Ⅱ结合,对其产生接触性抑制,使其DNA 合成受阻,这可能是其抗癌作用机制[13 ] 。而拓扑异构酶Ⅱ也正是某些抗肿瘤药物如依托泊苷和阿霉素等的靶酶。
3 　抗菌药物的抗病毒作用
核酶(Ribozymes) 是一种具有酶促活性的RNA分子,在一些病毒如植物致病卫星病毒、人类丁型肝炎病毒( HDV) 等的生存、繁殖过程中是不可缺少的。核酶所催化的反应主要见于mRNA、rRNA、tRNA 前体的剪接、成熟过程,某些核酶尚具有转肽酶或氨基酰酯活性, 目前发现的核酶概括起来可分为Ⅰ类内含子、Ⅱ类内含子、RNA 酶P、锤头状核酶、发夹状核酶及丁型肝炎病毒核酶。
有许多抗菌药物具有抑制核酶的作用,如氨基苷类中的新霉素B、庆大霉素、链霉素、妥布霉素等;假双糖类中的赖氨酰赖霉素、甲基福迪霉素B 等;肽类中的紫霉素、结核放线菌素A、赖氨酰卷须霉素ⅡA ;四环素及衍生物诺卡菌素等。此类药物通过竞争性抑制物和非竞争性抑制物抑制核酶活性而具
有抗病毒作用[14 ] 。
3. 1 　竞争性抑制物的作用机制　这类药物如链霉素,通过与外来鸟苷竞争鸟苷结合位点而对Ⅰ类内含子的自我剪接过程产生抑制作用。链霉素的胍基
在此过程中起重要作用[15 ] 。
312 　非竞争性抑制物的作用机制　锤头状核酶,HDV 核酶等一般需要二价金属阳离子,如Mg2 + 辅助,若缺乏或不能结合到其位点上,则核酶不能发挥切割活性。非竞争性抑制药物,如不含胍基的氨基苷类抗生素,可通过与Mg2 + 争夺结合位点而发挥抑制效应。由于核酶上的Mg2 + 位点不止1 个,因此其竞争过程显得较复杂[16 ] 。

4 　基因治疗
假性肥大型肌营养不良症是由于肌营养蛋白基因(DYS) 缺陷所致,该基因是目前发现的人体内最长的基因(2 300 kb) ,在各种因素影响下容易发生突变,造成全身肌肉,尤其是骨骼肌细胞的营养障碍,发生肌细胞变性坏死和脂肪沉积等病理改变。其作用机制可能是抑制了DYS 不成熟的终止子或影响基因的终止子通读框架。
Davis 等发现,以庆大霉素为代表的氨基苷类抗菌药物对假性肥大型肌营养不良症的基因治疗有一定作用,在实验鼠上可见此类药物可不同程度地提高注射区肌纤维内肌营养蛋白的表达、离体肌纤维对高压反常收缩力的反应能力增加、对微量伊文蓝染料的通透性明显降低、减轻或延缓病理改变[17 ] 。
另外,四环素操控的表达系统与腺病毒载体的重组体在基因治疗和转基因实验具有重要意义:腺相关病毒载体的宿主范围比较广泛,能够使目的基因得到长期稳定的表达。这种载体缺点之一是包装效率较低,一般认为是由于rep 和cap 基因的表达水平较低造成的。而rep 和cap 基因的高水平表达又有明显的细胞毒效应。要解决这个矛盾,可以采用可诱导的rep 表达系统,如用Tet2on 启动子控制,加四环素诱导,使rep 基因只在短时间内高效表达,完成包装后就被关闭[18 ] 。

5 　治疗骨质破坏相关性疾病
具有这种作用的抗菌药物只有四环素类。强力霉素和无抗微生物活性衍生物CMTs 可通过抑制宿主产生的组织破坏酶,如MMP22 和MMP29 前体的活性,阻止炎症所致的牙周组织降解[19 ] ;还可捕获成人牙周部位炎症组织产生的活性氧,减少胶原酶的产生,加上对胶原酶的直接抑制作用及其抑制骨吸收的作用,可有效缓解炎症所造成的牙周结缔组织的损害和牙槽骨丢失;同时TCs 还能促进成纤维细胞与牙齿结构结合,加**染过程中受损的牙周组织修复和再生[20 ] 。
另外,四环素类还可促进破骨细胞的凋亡,因而可减少骨质的重吸收,用于治疗骨质疏松[21 ] 。

6 　生物标记
由于四环素能与钙化新骨结合,在紫外线照射下产生金黄色荧光,因而被广泛应用于骨组织的修复研究。一般认为,荧光标记的多少可以提示成骨活跃的程度。
四环素对胃、肺、膀胱、口腔黏膜等部位的癌组织具有很强的亲和力,进入人体后可迅速被癌细胞摄取蓄积,血液中浓度相对较低,且从尿中排泄较正
常人延缓。利用四环素在紫外线激发下能发出荧光的特点,可对上述恶性肿瘤进行辅助诊断[22 ] 。
7 　治疗哮喘
Spahn 等经对17 例轻度到中度依赖类固醇治疗哮喘病人的临床研究发现,大环内酯类抗生素克拉霉素可以减少类固醇用量,明显改善哮喘患者呼吸道过敏状态。其机制除减少类固醇清除率、提高糖皮质激素敏感性外,还与其抗炎症作用,因而减少粘液分泌,并且在与类固醇合用时发挥抑制T 淋巴细胞活性作用而轻度免疫抑制功能、同时降低茶碱清除率有关[23 ] 。

8 　结语
除以上的简介外,抗菌药物还有许多其他的非抗菌作用,如红霉素类促进囊腔和胸水的吸收、治疗腋臭和酒糟鼻、反射性肠梗阻和OgiliVies 综合征及糖尿病性等引起的胃轻瘫和沙眼衣原体感染疾病,红霉素有抗疟原虫作用,四环素等有间接抑制阿米巴原虫的作用等等[24 ,25 ] 。
随着研究手段的不断发展,抗菌药物的非抗菌作用将会得到更多更好的认识和更广泛的应用。