儿童黄疸的常见病因及诊断思路

芭*凉

黄疸是由胆红素在血液中积聚导致的一种临床表现，其可能原因主要包括胆红素生成过多，胆红素代谢及排泄异常。引起新生儿及儿童黄疸的原因较多，从自限性的母乳性黄疸，到威胁生命的严重疾病，如胆道闭锁和急性肝衰竭。儿童黄疸鉴别诊断思路大致同成人黄疸相似，分为肝前、肝性和肝后性原因。本文中我们将着重阐述引起儿童黄疸的常见病因以及基于现有证据的诊断策略。

母乳性黄疸
母乳性黄疸是一种与母乳喂养相关的以非结合胆红素升高为主的良性疾病。它是母乳喂养的足月儿发生长时间黄疸的最常见原因。好发于生后2-3周（发病率约为34%），可持续长达12周，一般可自发消退。母乳性黄疸的血清总胆红素水平一般不超过200μmol/L，同时血红蛋白水平正常。诊断母乳性黄疸需要排除其他可能的病理原因。只要一般状况良好，患有母乳性黄疸的婴儿一般无需治疗，其血清总胆红素浓度通常低于光疗治疗标准。同时专家共识及国际指南不建议中断母乳喂养。推荐每2周进行一次随访，直到黄疸改善。如果血清总胆红素超过200μmol/L，则需要进一步完善检查明确病因。

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）是一种存在于身体所有细胞中的酶。它在中和活性氧、保护组织免受氧化损伤方面起主要作用。G-6-PD缺乏症是一种X连锁不完全显性遗传病，部分病例食用蚕豆后发病，俗称蚕豆病。G-6-PD缺乏症相关性新生儿高胆红素血症可表现为两种形式：急性溶血性黄疸或渐进性黄疸。一些G-6-PD缺乏的新生儿可能出现严重溶血，导致血清总胆红素水平迅速升高，甚至发生核黄疸。另一部分患儿表现为血清总胆红素缓慢升高的渐进性黄疸。对于儿童，根据急性溶血性贫血特征，有半月内食用蚕豆史或2天内有服用可疑药物史或感染，糖尿病酸中毒等诱因存在的证据，经筛选试验或酶活性测定有G-6-PD缺乏者即可确诊。本病目前尚无特效治疗手段。如无溶血不需治疗。溶血多为自限性，如发生严重贫血，一般需要输血治疗。

吉尔伯特综合征（Gilbert综合征）
Gilbert综合征是最常见的胆红素葡萄糖醛酸化异常性疾病，是一种较常见的遗传性非结合胆红素血症。据报道，Gilbert综合征在中国人群中的患病率为3-7%。Gilbert综合征患者有胆红素的生成、摄取、转运和结合障碍，主要表现为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）活性降低。Gilbert综合征由UGT1A1基因启动子区域的突变引起。通常在青少年期发病，此时体内性激素水平改变会影响胆红素代谢，当发生脱水、禁食、并发疾病、月经来潮等情况时可能诱发黄疸反复发作。Gilbert综合征患儿新生儿期黄疸往往较一般婴儿更高，持续时间更长，并可能出现长期母乳性黄疸。此病需要与其他引起非结合胆红素升高的疾病进行鉴别，可以通过进行基因检测明确诊断。此病预后良好，一般不需要治疗。

肝炎病毒及非肝炎病毒感染
在发展中国家，甲型、乙型和戊型肝炎是儿童急性肝衰竭（PALF）的最常见病因。在发展中国家，急性甲型肝炎病毒感染占PALF病例的80%。在乙肝病毒流行地区，乙肝病毒感染占PALF病例的46%。戊型肝炎病毒感染相对较少。而在发达国家，PALF常见病因为单纯疱疹病毒（HSV）和肠道病毒感染。单纯疱疹病毒感染好发于婴儿期和新生儿期。在北美和英国完成的研究显示，25%的PALF婴儿（0-6个月）中发现了HSV感染。其他与PALF相关的病毒包括肠道病毒和EB病毒。国外另一研究显示2.7%的PALF婴幼儿（0-90日龄）为肠道病毒感染（包括埃可病毒、柯萨奇A和B病毒）。EB病毒常与年龄较大的儿童和青少年的PALF相关。

中草药相关性肝炎
在北京进行的一项关于中草药引起肝损伤的回顾性研究结果显示，麻黄和何首乌是最常见的引起肝损伤的中草药。中草药相关性肝损伤以黄疸为最常见的临床症状。从服用中草药到出现症状的中位天数最长可达30天。因此，询问病史时需要对出现临床表现前几周的中草药使用情况进行记录。

外科疾病相关性黄疸
外科疾病相关性黄疸通常指梗阻性黄疸和继发性的胆道排泄障碍。婴儿发生梗阻性黄疸的病因通常为先天性。可以通过测量结合胆红素水平以及超声检查胆道系统进行病因初步识别。梗阻性黄疸需要通过手术治疗。

胆道闭锁
胆道闭锁是一种罕见疾病，在亚洲人中发病率为1/5000。10%-20%的患者会并发其他先天畸形。该疾病的特点是炎性硬化性胆管病，累及整个胆道。正常的胆管被纤维组织替代而导致管腔闭塞。目前病因尚不明确，产前诊断困难。通常表现为新生儿期起病的持续性黄疸。由于大便中没有胆色素，大便的颜色通常为白色。肝功能检测明确胆红素升高情况有助于胆道闭锁的识别。超声扫描可能提示胆囊缺失或变小。随着病情进展，肝脏可能出现实质性或纤维化样改变。尽管放射性同位素扫描，如99mTe DIDA排泄实验可以提示有无胆汁排泄受损，但有时仅通过同位素检查无法确诊。诊断金标准为术中观察到纤维化的胆道。如有必要，可进行术中胆管造影，如果造影剂能到达肝内胆管和十二指肠，则为正常，反之提示胆道闭锁。也可通过腹腔镜手术进行诊断。

通常Kasai手术是胆道闭锁治疗的首选。但即使手术顺利，也只有60%-70%的患者可以实现黄疸消退，在不进行肝移植的情况下5年存活率仅为50%左右。同时研究显示复发性胆管炎与不良预后相关，对于发生胆管炎患儿，应进行积极治疗。约30%-40%的Kasai术后患者最终会发展为终末期肝衰竭，需要进一步肝移植治疗。

Alagille综合征
Alagille综合征是一种外显率可变的常染色体显性疾病。通常认为是由Notch信号通路的缺陷引起的。可表现为肝胆系统、心血管系统、肌肉骨骼系统和眼部系统等多器官系统受累。部分患者表现为特殊面容（额头宽大、眼睛深陷、尖下巴）。肝胆系统的表现以肝内胆管缺乏为特征，从而导致婴儿期起病的胆汁淤积性黄疸。需与胆道闭锁进行鉴别。如对Alagille综合征患儿进行Kasai手术，往往治疗效果欠佳。目前，Alagille综合征无特殊疗法，可给予对症治疗胆汁淤积，并补充脂溶性维生素。改善Alagille综合征的唯一有效治疗方法是肝移植。

胆汁浓缩综合征
胆汁浓缩综合征是指新生儿或婴儿期时，发生多种溶血病导致胆汁中的胆红素增加，造成胆汁浓度升高，胆汁浓缩形成胆栓或胆汁泥，引起胆管阻塞的一种疾病。据报道，氟康唑的使用是引起这种疾病的危险因素之一。患者表现为梗阻性黄疸。超声检查可以发现胆道系统中有淤泥及，同时可以看到胆管扩张。当梗阻程度较轻时，胆汁栓可通过水化和大剂量熊去氧胆酸溶解。长期梗阻的重症患者可能会出现肝损伤和肝硬化。需与其他梗阻性黄疸进行鉴别，如胆道闭锁。

胆总管囊肿
胆总管囊肿是一种先天性疾病，其特征是肝内和/或肝外胆管囊性扩张。发病率约为1/5000，其中亚洲人略高。随着产前诊断的普及，产前扫描发现的胆总管囊肿越来越多。多数患者早期出现黄疸或腹痛症状，通过MRCP检查，一般生后几年内即可诊断。少数患儿早期无症状，直到成年后出现胆管炎。胆总管囊肿恶变几率低，但存在转化为恶性胆管癌的风险，因此建议手术切除。早期手术可以减少肝脏损伤和手术并发症。当发生胆管炎时，应使用强效抗感染治疗，必要时可以进行胆道引流，以免发展为危及生命的败血症。

诊断策略
对于过了新生儿期黄疸仍未消退的患儿，应进行详细的评估检查，尤其是对于体重不增、总胆红素水平超过200μmol/L且出现临床症状的患儿（流程图见下文）。需要的评估包括产前和围产期的病史情况，产前检查有无异常，有无G-6-PD缺乏、新生儿代谢筛查结果，孩子和母亲的用药史，有无陶土样大便，有无茶色尿，有无合并其他系统异常。血液检测应包括血常规以及网织红细胞计数和外周血涂片，以排除溶血性疾病；测量胆红素水平（区分非结合型和结合型高胆红素血症），结合型胆红素>17μmol/L或结合胆红素/总胆红素>20%提示结合胆红素升高；有无肝酶（谷草转氨酶、谷丙转氨酶）升高，肝酶升高可能提示病毒/药物因素或自身免疫性疾病导致的肝损伤；碱性磷酸酶/γ-谷氨酰转肽酶水平升高可能提示梗阻性原因；肝炎病毒的血清学和抗原检测。超声检测胆道是否存在解剖异常，如胆道闭锁或胆总管囊肿；放射性同位素扫描辅助检测是否有胆道梗阻。必要时进行手术明确，术中可以进行肝活检，以确定肝损伤的程度。如肝活检标本中发现胆管缺乏，提示Alagille综合征。

来源：儿科全科医生  公众号
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