Nature：艾滋病能自愈？科学家从0.5%的患者身上找到了突破点

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来源：生物探索  公众号

人类免疫缺陷病毒（HIV），即艾滋病（AIDS）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。该病毒通过攻击人体免疫系统的指挥中枢——CD4 T细胞，从而使人体免疫系统瘫痪，患者往往需要接受抗逆转录病毒疗法（ART）以控制疾病进展。然而，凡事总有例外。大约0.5%的HIV感染者，似乎天然就具有对该病毒的控制能力，无需接受ART治疗就能够很好地抑制病毒在体内**，这些人被称为“精英控制者”。

当地时间8月26日，美国Ragon研究所的一支研究团队在《Nature》发表了一篇题为“Distinct viral reservoirs in individuals with spontaneous co***ol of HIV-1”的文章，通过对比分析精英控制者和ART控制者体内的病毒库，为99.5%的HIV患者带来了治疗甚至治愈的希望。

更为重要的是，其中1名精英控制者在23年内没有服用ART药物，但是体内却没有发现任何完整的前病毒序列，这种情况此前仅在“柏林病人”中出现，说明该患者极有可能已经“自愈”！


https://doi.org/10.1038/s41586-020-2651-8

沉寂的前病毒

HIV难以根除的原因在于，会把自己的遗传信息插入人类的基因组，成为所谓的“前病毒”并长期潜伏以等待着合适的“激活”时机。一般而言，HIV感染者需要服用ART药物抑制病毒**，为什么精英控制者无需借助“外力”就可做到这一点？

为了探究其中的原因，研究人员对64名精英控制者和41名接受ART药物治疗的患者进行前病毒基因组分析，发现尽管精英控制者体内的前病毒数量更少，但是基因组完整的前病毒序列占比更高，甚至有4名精英控制者基因组完整的前病毒序列占检测到的前病毒物种的100%，说明它们在转录时具有产生感染性病毒颗粒的潜力。值得注意的是，这些前病毒显示出更有限的突变逃逸证据，说明它们是在疾病过程的早期播种并长期存在的。


HIV-1精英控制者的前病毒库景观

随后，研究人员重点研究了11名精英控制者（EC3–EC13），不仅从他们体内检测到了大量相同基因组完整的前病毒序列，还发现其体内的病毒库更类似于基因组完整前体序列病毒库的寡克隆结构，其特征是前体潜伏期较深，限制了病毒的活性转录和**。

也就是说，来自精英控制者的基因组完整的前病毒序列可能保持着一种深而持久的潜伏期。研究人员猜测，这可能是由于染色体整合到不允许病毒活跃转录的基因组区域。

转录受到抑制

为了验证这一猜想，研究人员使用匹配整合位点和前病毒序列（MIP-seq）分析对病毒已整合到宿主基因组中的位点进行了研究。结果发现，精英控制者中的完整前病毒序列更可能整合到DNA的非蛋白质编码区域或19号染色体上的KRAB-ZNF基因中，这些区域由转录活性较低的异染色质组成，通常不利于HIV-1整合。这意味着HIV被锁定在细胞的基因组中，并且病毒基因组被阻止用于制造更多病毒，因此无法引起疾病。

另外，研究人员还对可及染色质区域（可能进行转录的区域）进行了分析，发现精英控制者的DNA中的病毒整合位点往往离宿主基因组转录起始位点更远。这也说明精英控制者的基因组不太可能主动产生病毒转录物和蛋白质。

当研究人员从精英控制者体内收集细胞并在实验室中进行HIV感染实验时，发现病毒已整合到细胞基因组的活跃位点中，这表明精英控制者独特的病毒库可能是其抑制HIV的T细胞反应从活动位点清除完整病毒基因组的结果。


在精英控制者中选择沉睡的艾滋病毒

值得注意的是，这项研究还揭示了一个令人欣喜的“无药自愈”的例子。一位精英控制者在24年的随访中没有服用过ART药物，但是其体内的15亿个外周血单核细胞却没有发现任何完整的前病毒序列。尽管无法确定HIV是否已经完全从该患者体内根除，但这增加了一种可能性，即受试者的免疫系统已将人体内所有完整的艾滋病毒基因组清除，这种疗法在极少数情况下可能自然实现。

实际上，2007年，巴斯德研究所的研究人员就已经发现，与普通AIDS患者相比，精英控制者的CD8 T细胞具有非凡的抗病毒活性，能够迅速破坏受感染的CD4 T细胞。12年后，该研究所的研究人员发表在《Nature Metabolism》的一项研究报告提出，CD8 T细胞能持久且有效地对抗被HIV感染的细胞的主要原因在于一个最优代谢程序，并且体外经过重新编程的普通AIDS患者的细胞，也具有与精英控制者细胞相同的抗病毒效力。


https://doi.org/10.1038/s42255-019-0081-4

宾夕法尼亚大学的病毒学家Beatrice Hahn认为，这项“全面而优雅的研究”提供了“一种功能性治疗（HIV）的可能性的自然原理证明”，为HIV感染者更好地控制体内的病毒提供了希望。

总之，这项研究为治疗HIV提供了新的思路，说明至少在原则上，通过自然的免疫介导机制，可以自发地治愈HIV-1感染。

参考资料：
[1] Distinct viral reservoirs in individuals with spontaneous co***ol of HIV-1.
[2]HIV enters deep sleep in people who naturally co***ol the virus
[3]HIV: Reprogramming cells to co***ol infection.

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