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降胆固醇药物是心内科最常用的药物之一。近来参加一些学术会议，发现很多心内科医生、甚至高年资医生对于常用降胆固醇药物的作用机制一知半解、甚至所知甚少。本文试图用最简单的语言梳理清楚这个问题，希望能对大家有所帮助，毕竟这属于心内科领域的基本概念与基础知识。
一．血液中胆固醇的来源与去向
1. 血液中胆固醇的主要来源有两个：一是体内合成，二是饮食摄入。体内合成约占70%-80%，饮食摄入占20%-30%。肝脏是体内合成胆固醇的主要场所。
2. 饮食摄入的胆固醇需要经过小肠吸收才能进入血液，在此过程中，小肠粘膜刷状缘上的NCP1L1起着关键作用。
3. 肝脏合成的胆固醇也不能直接进入血液，而是通过胆汁排到肠道，同样经过小肠吸收才能入血。这个过程叫做胆固醇的肠肝循环。
4. 由上可见，无论饮食摄入的胆固醇、还是肝脏合成的胆固醇都需要经过小肠吸收才能进入血液，因而小肠吸收胆固醇的数量对于血液中胆固醇水平具有重要影响。
5. 血液中胆固醇的去向主要有三个：其一，生物利用。胆固醇是形成胆汁、构建细胞膜、合成肾上腺皮质激素、性腺激素以及维生素D的重要原料；其二，肠道排泄。胆固醇是形成胆酸的主要原料，后者又是胆汁的重要成分。胆酸随胆汁进入肠道后，大部分会在小肠重吸收，一小部分可以通过粪便排出体外；其三，被肝脏重新利用。肝细胞表面有LDL受体，该受体可将血液中的低密度脂蛋白（即LDL）转运到肝细胞内重新形成胆固醇与胆汁酸等。
二．如何降低血液中胆固醇？
知道了血液中胆固醇的来源与去向，也就能够更好地理解各类降胆固醇治疗措施的作用机制。总的来讲，降胆固醇治疗需要从减少来源、增加去向着手。
1. 改善饮食结构。如前所述，饮食摄入胆固醇数量对血液中胆固醇水平具有一定影响，所以少吃高胆固醇食物是治疗高胆固醇血症的重要措施之一。
2. 应用他汀减少肝脏合成胆固醇。肝脏合成胆固醇的总量是影响血液中胆固醇水平的最为重要的因素之一。他汀类药物可以抑制肝脏合成胆固醇，因而具有良好的降胆固醇作用。
3. 应用依折麦布抑制肠道吸收胆固醇。如前所述，小肠是吸收胆固醇的主要场所。胆固醇吸收抑制剂依折麦布可以有效抑制小肠粘膜吸收胆固醇的能力，从而发挥降胆固醇作用。
4. 应用胆酸螯合剂增加肠道胆固醇的排泄。胆固醇与胆酸进入肠道后，多数会被重吸收进入血液，少部分会随粪便排出体外。胆酸螯合剂（如消胆胺等）可以与胆酸结合成难以被小肠重吸收的物质，从而使更多的胆固醇排出体外。因为此类药物胃肠道反应很多，所以目前临床较少应用。
5. 应用PCSK-9抑制剂增加肝脏摄取胆固醇。本部分稍微复杂一点。前文已述，肝细胞表面存在LDL受体，可以把血液中的低密度脂蛋白转运到肝细胞内重新利用。血液中70%的低密度脂蛋白（内含大量胆固醇）可以通过此途径被摄入肝脏并代谢掉，所以这个过程对于血液中胆固醇的水平具有非常重要的影响。血液中有一种物质，叫做PCSK-9，后者可以降解肝细胞表面LDL受体、减少受体数量，从而使血液中的胆固醇不能被及时清除。现在有一类新型降胆固醇药物称作PCSK-9抑制剂（如依洛尤单抗），可以抑制PCSK-9作用，增加肝细胞LDL受体数量，大大增强肝脏从血液中摄取胆固醇的能力，因而具有强大的降胆固醇作用。
6. 一些时尚的医生可能听说过另一种新型降胆固醇药物Bempedoic acid，这种药通过抑制ATP柠檬酸裂解酶发挥降胆固醇作用。今年2月份美国FDA批准bempedoic acid (商品名：Nexletol)临床应用，对于经最大耐受剂量他汀治疗后LDL-C不能达标的患者可联合应用该药与他汀。该药临床研发已经多年，但迄今尚未获得以心血管结局为终点的临床试验证据。其临床终点研究CLEAR试验预期将于2022年结束。现有以胆固醇降幅为终点的III期临床试验显示，该药能使LDL-C降低16.5%，但不良反应发生率与中断治疗率较高，且可能增加痛风风险。
实际上，胆固醇的平衡代谢与降胆固醇药物对血液胆固醇水平的影响是一个非常复杂的过程，各个环节之间既相互依赖又相互制约。例如，肠道吸收胆固醇增多了，肝脏合成胆固醇就会相应减少；肝脏合成胆固醇增多了，肠道吸收胆固醇也会相应减少。所以单纯应用一种降胆固醇药物所起到的降胆固醇幅度是有限的，增加药物剂量其降胆固醇作用不会成比例的增加。正因如此，联合用药才具有更明显的优势。通过联合应用较小剂量的作用机制不同的降胆固醇药物，有助于以更小的不良反应代价获取更显著的降胆固醇效果。
作者：河北省人民医院 郭艺芳
来源：郭艺芳心前沿
（转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理）
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发表于 2020-8-3 16:52
