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[其他] 讨论一下青蒿素治疗疟疾产生耐药现象的原因是什么?

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发表于 2019-4-30 07:08 | 显示全部楼层 |阅读模式

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据报道,在全球范围内部分地区出现了青蒿素治疗疟疾耐药的现象,按道理来说青蒿素治疗疟疾是不应该耐药现象的,既然现在出现了耐药现象,那么我们大家就一起来讨论一下青蒿素治疗疟疾产生耐药现象的原因是什么?我先说说自己的看法,可能会有不正确的地方。
传统的从青蒿中提取青蒿素的方法是以萃取原理为基础,主要有**浸提法和溶剂汽油浸提法。然而近年来出现一些快速合成青蒿素的新法,或者是制作工艺等方面的原因损失了一部分有活性的功能蛋白,使得疗效无法再与以前相比了。2015年4月,《自然》杂志发表了科学家Kasturi Haldar及其同事的文章,称青蒿素以疟原虫体内的PfPI3K蛋白为目标,抑制其PI3P蛋白的生成。在临床上获得的疟原虫品种中,以及在人工培养的实验室疟原虫品种中,PfKelch13的突变都会提高PfPI3K的水平。研究团队认为,这项工作表明PfPI3K是青蒿素作用机制的关键中介物,也是根除疟疾的一个靶标。如果是抑制其PI3P蛋白的生成的话,需要生物学方面的功能蛋白才能够完成的,而且也是不会产生耐药的。另外一些功能蛋白为小分子蛋白质,无需分解,可直接被小肠吸收。功能蛋白往往有接受细胞信使传导的通道,当细胞发出信号让它去发挥作用的时候,它才跑去发挥作用的。
功能蛋白之间的相互作用在自然界的生物方面是很普遍的事情。比如说科学家研究发现,一种叫APOBEC3G的酶,存在于人类的每一个细胞中,当HIV病毒在细胞内进行逆转录时,APOBEC3G酶会使逆转录出的DNA碱基序列发生改变。因此病毒就丧失了为其自身蛋白质编码的能力,从而在病毒**的第一阶段就起到阻止作用。但HIV自身会产生一种称为“病毒体传染因子”的基因,它编码的蛋白质能与APOBEC3G酶结合,并一起被分解掉,以此保护子代的核酸序列不受影响,这样HIV就能制造更多的病毒,攻击人体的整个免疫系统。还有细菌能够进化出来的抵御病毒攻击的防御性***CRISPR-Cas9 系统,病毒也同样进化出一套机制来抵御细菌的免疫系统,它们的基因组可以合成一些蛋白质,这些蛋白质能抵抗细菌的防御性*** Cas9。一些病毒合成的ACRIIC1蛋白质可以抑制很多不同的 Cas9 蛋白,有广谱抑制剂的效果。当它在细胞中遇到 Cas9 以后,可以紧紧地结合在 Cas9 用来抓住 DNA 的位置上,让它无法再与 DNA 结合,并进一步切割破坏 DNA。另一种蛋白 ACRIIC3 并没有直接结合到 Cas9 的反应位点上,而是把两个 Cas9 拉到一起,大幅度改变了 Cas9 的结构,让它失去了与 DNA 结合的能力。现在酶工程技术的发展,已经告诉我们,酶反应可以在有机介质中进行,已经成为酶工程、酶化工研究的一个新的领域,开辟了一个新的研究方向。这也就意味着生物酶在一定浓度范围的有机溶剂中仍能保持活性。水是保证酶催化反应的必需条件,活性构象是水分子直接或间接由氢键等非共价键相互作用来维持。与酶分子紧密结合的一单层水分子对催化作用非常重要,又称必需水,它是维系酶构象稳定和酶催化活性所必需的那部分最少量的水分子,有时也叫结合水,或者束缚水。只要那部分必需水不丢失,其他的大部分水可以由有机溶剂代替。所以,有机介质中的酶促反应在微观上看是水的酶反应,但是在宠观上看是有机介质中的酶反应。一般酶要发挥它的催化活性,必须与有机溶剂系统获得水分以维持酶必要的水合状态。在适当范围浓度的有机介质中,酶有不变性的潜在能力,即能保持酶催化活性的构象和催化能力。除了生物酶以外,其它一些功能蛋白同样也可以在适当范围浓度的有机介质中保持生物活性的。
上世纪90年代中期,美国科学院院士、化学家Posner 提出,青蒿素可能是通过自由基对疟原虫起作用的。所谓“自由基”,是指化合物的分子在光热等外界条件下,共价键发生均裂而形成具有不成对电子的原子或基团。青蒿素进入人体后,与亚铁离子接触后发生化学反应,产生能量很大的自由基,导致细胞某些关键组分受到不可逆的损伤。但是一些年老体弱的病人由于体内线粒体老化,线粒体效率低下,人体内的自由基也很多,为什么这些自由基却没有抗疟疾的作用呢?而且如果是青蒿素进入人体后,与亚铁离子接触后发生化学反应,产生能量很大的自由基的话,那么这些能量很大的自由基也应该对我们身体的细胞产生严重的损害,但是实际上青蒿素即使是大剂量去使用所产生的副作用是很小的。所以说自由基解释还停留在假说阶段,至今科学界还没有给出令人信服的解释。那么人工化学合成的青蒿素到底有没有抗疟疾的作用呢?这个我也不知道。只是我们目前还没有办法做到人工去合成蛋白质的,合成蛋白质需要有生物DNA来参与,当一个基因表达时,它从毫无生气的代码变成活跃的蛋白质,在细胞里或者别的地方去发挥作用。蛋白质的形式和功能几乎是无穷无尽的。蛋白质使机体所有生理机能得以实现,从新陈代谢到运动,从免疫力到信号传导等。



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