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[病例讨论] 【转帖】腹水、肝损伤病例的真实病因

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发表于 2018-10-9 18:43 | 显示全部楼层 |阅读模式

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作者:王婷婷 吴敏 朱云峰   来源:消化科空间
病例介绍
1.临床检查:
患者女,55岁,因"腹胀、尿少4 d"就诊于苏州大学附属第三医院。患者近4 d来无明显诱因感腹胀,伴恶心、食欲不振,尿量较平时明显减少,无腹痛、腹泻,无眼底发黄、尿黄,无胸闷、心慌,近期有低热,无盗汗。外院腹部超声检查示腹腔积液。苏州大学附属第三医院门诊拟"腹水待查"收入院。患者既往有类风湿关节炎病史多年,1个月前曾自服中药;否认慢性肝病、心脏病、肾脏病、肺结核等病史;否认长期服用肝损伤药物;否认饮酒史。体温为37.0 ℃,脉搏为90次/min,呼吸为20次/min,血压为119/84 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),神志清晰,精神欠佳,皮肤、巩膜无黄染,颈静脉无怒张,双肺呼吸音清,未闻及干湿啰音,心界无扩大或缩小,心律为90次/min,律齐,腹部稍膨隆,腹软,未见腹壁静脉曲张,下腹轻压痛,无反跳痛,肝脾触诊不满意,移动性浊音为阳性,双手畸形,双下肢无水肿。
腹水穿刺检查示漏出液,病理检查未见异形细胞;血、尿、粪便常规均正常;血清CA125为175 kU/L,CA19-9、糖类抗原15-3、糖类抗原72-4、癌胚抗原、甲胎蛋白均正常。肝功能指标ALT为92 U/L,AST为101 U/L,GGT为98 U/L,ALP为227 U/L,LDH为272 U/L,总胆汁酸为17.74 μmol/L,白蛋白为26.8 g/L,TBil为9.7 μmol/L,DBil为5.3 μmol/L;凝血功能指标PT为13.4 s,活化部分凝血酶原时间为37.5 s。甲、乙、丙、丁、戊型肝炎均排除,甲状腺功能和肾功能均正常,自身抗体全套、自身免疫性肝病抗体全套均为阴性。ESR为13 mm/1 h,抗环瓜氨酸肽抗体>2.0×105 RU/L,类风湿因子为5.06×105 IU/L,结核菌素试验为阴性。妇科超声检查示子宫萎缩,附件区未见明显异常,盆腔大量积液。胸部X线片示双肺纹理增多。胃镜检查示慢性胃炎。上腹部增强CT检查(图1)示肝脏异常强化,肝静脉内见充盈缺损,下腔静脉管腔狭窄、受压,考虑BCS可能性大,胆囊炎、腹盆腔积液、前下纵隔少量积液。下腔静脉造影示下腔静脉通畅,下腔静脉汇入右心房通畅,肝静脉通畅。
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上腹部计算机断层扫描检查
A 平扫示肝脏弥漫性肿大,腹腔积液
B 动脉期示肝实质密度不均匀减低
C 静脉期示肝实质"花斑样"不均匀强化,肝静脉内见充盈缺损,下腔静脉管腔狭窄、受压
D 延迟期示肝实质"花斑样"不均匀强化更显著


2.临床诊断:
腹水、肝损伤待查。
3.临床治疗:
患者腹水、肝损伤原因不明,暂予保肝、利尿、输注入体白蛋白对症支持治疗。诊断为HSOS后,在前期对症支持治疗的基础上用低分子肝素和华法林治疗1个半月后,症状逐渐好转,复查肝功能、凝血功能恢复正常,复查腹部增强CT检查示肝脏形态、大小正常,静脉期均匀强化,未见腹腔积液。

病例讨论
消化内科王婷婷住院医师:患者因"腹胀、尿少"入院,腹部超声检查提示腹腔积液。腹水常见病因:
肝硬化腹水,患者否认慢性肝病史,此次检查虽然肝功能异常,但结合腹部CT和胃镜检查结果,无肝硬化、门静脉高压征象,依据不足。
②恶性肿瘤,患者全腹CT和子宫附件超声检查均未提示占位,肿瘤指标中CA125偏高,余无异常,通常腹水患者血清CA125也会升高,另外腹水病理检查未发现异形细胞,胃镜检查结果无异常,目前肿瘤的诊断暂无依据,必要时可考虑行腹腔镜检查排除隐匿性肿瘤。
③***性腹水,患者否认肾脏病史,虽然合并尿少,但无眼睑、下肢水肿、蛋白尿等肾病常见临床症状,肾功能、尿常规无异常,可排除。
④心源性腹水,患者一般有器质性心脏病史,合并腹水多为右心功能不全,该患者无基础心脏病史,无心慌、气促、颈静脉怒张、双下肢水肿等临床表现,暂不考虑,必要时可完善心脏超声检查。
目前还需考虑以下几个问题:
①腹部CT检查示肝静脉内见充盈缺损,下腔静脉管壁狭窄,需要进一步排除巴德-吉亚利综合征(Budd-Chiari syndrome, BCS)。
②患者既往有多年类风湿关节炎病史,入院后相关抗体升高,考虑是否有累及胃肠道引起腹水这一可能。
③患者有肝损伤表现,是否与其口服中药引起肝脏损害有关,继而产生腹水。
风湿免疫科吴[根据相关法规进行屏蔽]任医师:患者有类风湿关节炎病史,虽然抗环瓜氨酸肽抗体及类风湿因子升高,但此患者双手关节无晨僵、肿痛等活动期表现,ESR正常,不考虑处于疾病活动期。此外,类风湿关节炎累及胃肠道时的表现常为上腹不适、胃痛、恶心、纳差,甚至黑便等,且多与服用抗风湿药物有关,尤其是NSAID,很少由疾病本身引起。综上,腹水原因由类风湿关节炎导致的可能性不大。
血管外科朱云峰主任医师:患者腹水原因目前可排除上述常见病因,但腹部CT检查结果提供了思路。腹水形成可能与BCS有关,BCS为肝静脉和肝后段下腔静脉阻塞,导致门静脉和体静脉高压,肝静脉血流障碍导致中央静脉和肝窦的充血、扩张和高压,血浆渗入狄氏腔至肝淋巴管,经肝包膜外渗,从而形成腹水。下腔静脉造影为诊断BCS的最终方法。因此,建议行下腔静脉造影检查明确诊断。
消化内科汪良芝主任医师:BCS这一可能病因已通过下腔静脉造影予以排除。回到肝功能异常的层面上,考虑***性腹水可能性最大,目前唯一的相关因素为患者发病前有口服中药史,仔细追问病史,得知此中药成分中包含土三七,其含有PA,是一种可导致肝窦阻塞综合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome, HSOS)的物质。该患者急性起病,因"腹胀,尿少4 d"入院。辅助检查提示腹水、肝损伤。上腹部CT检查示肝脏形态饱满,腹腔积液;动脉期和门脉期提示肝脏不均匀强化。该患者应考虑为PA-HSOS,遂请影像科医师再次阅片协助诊断。
影像科陈明副主任医师:HSOS典型CT表现包括:
①肝脏弥漫性肿大,平扫显示肝实质密度不均匀减低。
②静脉期和平衡期肝实质呈特征性"地图状""花斑样"不均匀强化,门静脉周围出现的低密度水肿带称为"晕征"。
③尾状叶、肝左外叶受累稍轻,肝静脉周围肝实质强化程度较高,呈现特征性"三叶草征",肝静脉管腔狭窄或显示不清,下腔静脉肝段受压变细。
④通常合并腹水、胸腔积液、胆囊壁水肿和胃肠壁水肿等肝外征象。该患者CT检查示肝脏肿大、腹水,肝静脉内见充盈缺损,下腔静脉管腔狭窄、受压;静脉期、延迟期"地图状""花斑样"不均匀强化。
在第1次的读片中将重点放在了下腔静脉管腔狭窄上,而对肝脏这种异常强化没有警觉性,因此误导了临床判断。事实上,HSOS患者平卧时由于大量腹水、肝肿大压迫致下腔静脉前后径变小,血液血流缓慢,加上HSOS与BCS的临床表现类似,很容易误诊为BCS。但二者有本质区别,BCS为肝静脉、肝后段下腔静脉阻塞;HSOS主要为肝血窦、肝小静脉闭塞。最终下腔静脉造影排除了BCS,再结合患者有口服含土三七成分的中草药,诊断PA-HSOS可能性最大。
病理科李青主任医师:PA-HSOS的急性期表现为肝腺泡Ⅲ区肝窦内皮细胞肿胀、损伤、脱落,肝窦显著扩张、充血。虽然肝脏病理活组织检查发现典型病理改变是确诊本病的金标准,但考虑该患者存在腹水,目前暂不适合行经皮肝穿刺。

结语
HSOS是由各种原因导致的肝血窦、肝小静脉和小叶间静脉内皮细胞水肿、坏死、脱落进而形成微血栓,引起肝内淤血、肝功能损伤和门静脉高压的一种肝脏血管性疾病。1920年HSOS在南非被首次报道,临床表现多以黄疸、触痛性肝脏肿大、腹水、水钠潴留为主,在牙买加、非洲部分地区、中东地区和印度发病率高,在牙买加慢性肝病中的占比高达30%,这与当地居民饮用一种植物茶的习惯有关。HSOS病因较多,有以下几方面。
①造血干细胞移植及应用化学治疗药物:HSOS与骨髓移植期间应用化学治疗药物(尤其是环磷酰胺、白消安+环磷酰胺、双氯乙基亚硝脲+环磷酰胺+依托泊苷、长春新碱)和放射治疗(全身或肝脏局部)密切相关。
②野百合碱或PA中毒:世界上约有6 000余种植物中含有野百合碱或PA。我国的中草药中有38种属于这类植物,其中临床常用的有野百合、千里光、猪屎豆、西门肺草、琉璃草、毛束草、款冬叶、聚合草和土三七(菊叶三七)等。
③免疫抑制剂:硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、环磷酰胺等免疫抑制剂也被证实与HSOS有关。欧美报道的HSOS大多发生在骨髓造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)预处理后,国内报道以服用含PA的植物居多,其中以土三七(菊叶三七)最多。
目前,对于PA-HSOS的发病机制尚不完全清楚。动物实验研究显示,PA-HSOS的发病机制应包括两方面:PA对肝窦和中央静脉内皮细胞的直接损伤;PA对骨髓祖细胞损伤,从而阻止内皮细胞修复。
在诊断PA-HSOS方面,以前我国多在一定程度上借鉴巴尔的摩标准和改良西雅图标准。这两个标准主要针对骨髓移植患者制定,对于非骨髓移植患者,如果仅依据胆红素、肝肿大及腹水与其他肝损伤性疾病鉴别就显得困难。因此,根据我国实际情况,制定了《吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断和治疗专家共识意见(2017年,南京)》。结合我国的诊断标准,该患者有明确服用含PA的土三七史,并有腹胀、腹水、肝功能异常和典型的增强CT表现,且能够排除其他已知病因所致肝损伤,诊断PA-HSOS明确。该患者的诊治过程中,由于初次阅片对HSOS的CT典型表现认识不够,误诊为BCS。临床医师和影像科医师应加强对PA-HSOS的认识,对于口服含PA中草药者,结合临床表现、典型腹部CT特征,应考虑到PA-HSOS,做到早期诊治。此外,该患者虽然存在腹水,但回顾其腹部CT检查结果,腹水量不多,且患者病情暂时稳定,当时行肝脏活组织检查的风险尚可,根据患者的临床实际情况,应予考虑肝脏活组织检查,此为诊断HSOS的金标准。HSOS急性期的病死率达15%~20%,重症HSOS病死率高达80%,早期治疗至关重要。
该患者确诊为PA-HSOS,属急性期,在对症支持治疗的基础上加用低分子肝素和华法林治疗1个半月后,症状逐渐好转,复查肝功能、凝血功能恢复正常,复查腹部增强CT检查示肝脏形态、大小正常,静脉期均匀强化,未见腹腔积液。该患者经积极的对症支持、早期抗凝治疗后病情恢复,且病程中未合并多器官功能衰竭,属于中度病情,预后较好。除上述的药物治疗方案外,去纤苷(defibrotide)是唯一被证明有效治疗HSCT并发HSOS的药物,它是一种最早从牛肺中提取出的单链多聚脱氧核糖核苷酸的钠盐,是腺苷受体的激动剂,具有抗血栓、抗炎性反应和抗缺血的特性。欧洲、以色列、朝鲜已批准去纤苷用于治疗HSCT并发重度HSOS患者。2017年美国FDA亦批准去纤苷用于HSCT合并肾脏或肺损伤的HSOS患者的治疗。虽然国际上尚未确定使用去纤苷的时间窗截点,但来自573例HSCT患者的诊治研究显示,在HSOS确诊后越早使用去纤苷,患者骨髓移植后100 d的存活率越高,预后越好。目前去纤苷的推荐剂量为每6 h 6.25 mg/kg(每天25 mg/kg),考虑该药价格非常昂贵,可能会限制其临床的应用。最近一项小规模研究数据提示,早期且小剂量去纤苷(成人400 mg/d,儿童200 mg/d或100 mg/d)对HSOS依然有效。由于去纤苷在我国未上市,故对PA-HSOS的疗效尚不清楚。对于内科治疗效果不佳者,可行颈静脉肝内门体静脉分流术(transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt, TIPS)控制顽固性腹水和门静脉高压,对于合并肝功能衰竭内科治疗不佳的患者,可考虑行肝移植
关于土三七相关HSOS的全国多中心临床调研分析结果显示,我国95.82%的PA-HSOS患者采用保肝药和利尿剂治疗,采用抗凝治疗者不足50%,少数患者(13.39%)予以介入治疗,人工肝治疗2例,肝移植1例;住院期间病死率为8.37%,出院时病情未好转或恶化占17.57%。资料显示我国土三七相关HSOS的住院病死率相对较低,抗凝治疗和TIPS较少应用。我国有悠久的中草药应用历史,应对医师和病患进行大力宣传,熟悉含有PA的药物并禁止内服该种类药物。纵观该患者的诊断过程,尽管曲折但最终确诊,作为一名临床医师需要仔细全面询问病史,培养对某些疾病典型特征的敏锐性。
原始出处:
王婷婷, 吴敏, 朱云峰, 等. 腹水、肝损伤 [J] . 中华消化杂志,2018,38( 6 ): 417-420. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-1432.2018.06.012
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