他汀类药物与卒中预防

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他汀类药物在降低血胆固醇的同时，具有良好的降低心肌梗死及其相关死亡的作用。但降胆固醇与降低卒中风险的关系一直受到人们的关注和讨论，一方面是他汀治疗后低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）下降，对卒中事件的预防弱于其对冠心病事件的预防作用；另一方面，血清胆固醇水平下降所伴随的出血性卒中风险增高，在一定程度上削弱了人们心目中他汀在卒中预防中的临床益处。

大量流行病学的队列研究显示总胆固醇和LDL-C与缺血性卒中、尤其是动脉粥样硬化性卒中呈显著的正相关，而低水平的总胆固醇和LDL-C与患者颅内出血的危险性增高有关。血胆固醇水平与不同性质脑血管事件的这种特殊关系，使得降胆固醇治疗可能对缺血性和出血性卒中产生相反的影响，增加了他汀在卒中预防中应用的复杂性。

降胆固醇治疗与缺血性卒中的一级预防

➤ 4S研究显示：辛伐他汀的治疗与安慰剂相比使卒中发病的风险降低了40%；

➤ CARE试验显示：普伐他汀的治疗在降低心脏事件的同时，使卒中事件降低了31%；

➤ LIPID试验显示：与安慰剂治疗比较，普伐他汀使卒中发病的风险降低了19%；

➤ HPS研究显示：辛伐他汀治疗使缺血性卒中的风险降低了25%，同时出血性卒中并无明显增加；

➤ ***试验显示：高强度的他汀治疗可以使卒中的风险进一步降低25%，卒中风险下降比例与LDL-C降低程度呈显著的正相关；

➤ 对降胆固醇治疗的卒中一级预防临床试验的荟萃分析显示：不同他汀治疗使卒中发病的风险降低约29%，LDL-C每降低1 mmol/L，缺血性卒中发病的相对风险降低约20%，提示在缺血性卒中的一级预防中，LDL-C降低使卒中事件的获益并不弱于其在预防冠心病事件方面的益处；

➤ JUPITER试验显示：强化降胆固醇治疗使卒中风险降低约48%，其中缺血性卒中风险降低51%。该研究在相对健康的一级预防受试者，未发现强化降脂增加出血性卒中的发病率。

降胆固醇治疗与缺血性卒中的二级预防

➤ HPS研究显示：辛伐他汀治疗显著降低严重心血管事件和心血管死亡的危险性。在其中既往无冠心病史的卒中患者，辛伐他汀治疗使心脑血管事件的绝对风险下降5%；

➤ SPARCL试验：是专门针对卒中后降胆固醇治疗的大型临床试验，确立了他汀类在卒中二级预防中的地位。在为期5年的随访中，他汀治疗显著降低患者再发卒中的风险。对再发卒中类型的事后分析显示，他汀治疗使缺血性卒中降低21%、出血性卒中升高68%；

➤ 对61项卒中二级预防临床试验的荟萃分析显示：他汀类药物治疗可以使严重脑血管事件的相对风险降低18%。

SPARCL试验是目前唯一针对卒中二级预防的大规模、前瞻性临床试验，所显示的他汀强化降脂对再发卒中的疗效弱于在回顾性分析中所观察到的他汀用于卒中一级预防的疗效，治疗的绝对获益是每治疗50例患者5年可减少1例再发卒中事件。SPARCL试验发现他汀治疗增加颅内出血的发生率，在一定程度上抵消了他汀对缺血性卒中的预防作用。

降胆固醇治疗与出血性卒中

由于SPARCL试验与荟萃分析均证实高强度他汀治疗在卒中的二级预防中对缺血性卒中的预防作用显著超越其导致颅内出血的风险，目前在欧美的血脂指南中，仍推荐在西方人群采用积极的他汀治疗进行缺血性卒中的二级预防。

2013美国心脏协会（AHA）/美国心脏病学学会（ACC）治疗成人血胆固醇以降低动脉粥样硬化性心血管病危险指南推荐对动脉粥样硬化心脑血管疾病患者采用高强度他汀治疗。2016欧洲心血管病预防指南推荐，对极高危（包括卒中/TIA）患者应将LDL-C降低至1.8 mmol/L以下，对基线LDL-C值1.8~3.5 mmol/L的患者，应使LDL-C下降50%以上。

尽管如此，对他汀治疗后的出血性卒中风险依然是研究领域的热门话题，尤其在出血性卒中发病率高的东方人群。美国2013 AHA/ACC血脂指南特别指出，对既往出血性卒中患者可能不适合采用高强度他汀治疗。

对既往出血性卒中患者进行降脂治疗时，除应避免高强度他汀治疗外，积极控制高血压也是预防再发颅内出血的重要措施。对既往出血性卒中史的亚裔患者，尚缺乏大规模前瞻性临床试验指导他汀的使用，鉴于亚裔人群本身就是出血性卒中的高发群体，他汀的应用以及降LDL-C的幅度应权衡患者心脑血管缺血性事件以及再发颅内出血的风险采取个体化策略。近年来，国内学者在此方面也进行了积极的探索。

➤ MUCH-Italy队列研究显示：他汀治疗和血清总胆固醇水平与再发性脑出血的危险性存在显著的交互影响。在既往脑出血患者，他汀类治疗一方面显著增加出血的发生率，另一方面弱化了血清胆固醇水平与脑出血的负相关关系。

➤ 一项回顾性研究入选了250例缺血性卒中急性期接受溶栓治疗的患者，结果显示：溶栓后24 h内开始他汀治疗可以改善患者3个月后神经系统的功能和临床转归，而卒中发生之前即接受他汀治疗并延续到卒中后的患者，症状性颅内出血的发病率增高约5.6倍。

➤ 另一项在国内进行的研究共入选了348例急性缺血性卒中患者，其中35例患者发生了出血转化，多因素回归分析显示：心源特性脑栓塞和糖尿病分别使缺血性卒中后脑出血转化增高了约24和4倍，而高LDL-C水平患者发生出血转化的危险性降低约35%。提示卒中前的他汀治疗可能与中国缺血性卒中患者梗死后的出血转化相关。

小结

他汀类治疗对缺血性卒中的预防作用毋庸置疑，也是目前国内外调脂指南普遍的推荐。但在既往出血性卒中病史的患者增加颅内出血的发生率也是不争的事实。如何合理使用他汀、在减少缺血性卒中的同时避免颅内出血的发生是临床医生应该考虑的问题。应着重注意以下几点：

(1) 对既往无卒中史（卒中一级预防）以及缺血性卒中未合并后出血的患者，并无证据显示他汀治疗增加出血性卒中的发生，故应用不受限制；

(2) 对既往出血性卒中以及缺血性卒中伴后出血的患者，他汀类治疗在预防缺血性心血管事件的同时，增加颅内出血的发生率，用药过程中应评估患者缺血性心血管事件的发病风险，权衡潜在颅内出血的风险，采用个体化的他汀治疗方案以及相应的LDL-C目标；

(3) 建议多数患者以中等强度的他汀作为起始治疗，避免盲目的高强度或大剂量，同时积极将患者血压控制在140/90 mmHg以下。对这类患者的LDL-C治疗目标并不明确，中等强度他汀治疗对颅内出血发生率的影响也有待于在今后的队列或随机临床研究中进行探索。

他汀类药物在降胆固醇的同时对于缺血性卒中的一级预防和二级预防具有明确的疗效，其获益远大于治疗相关的颅内出血风险的增加。对缺血性卒中的极高危患者（ASCVD、糖尿病合并其他危险因素、高血压合并多重危险因素等），仍推荐将LDL-C降至1.8 mmol/L以下。对既往有出血性卒中病史的患者，在血压控制的同时采用中等强度他汀治疗。

至今为止有关他汀治疗与颅内出血相关性的临床研究数量和规模均不大。尤其是针对在中国人出血性卒中发病率和患病率高的特点，迫切需要相关的临床研究证据，为临床合理降脂提供依据和指导。