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导读:帕金森病(PD)是神经系统常见的退行性病变,表现为震颤、强直和运动迟缓等运动障碍和嗅觉减退、便秘、抑郁等一系列非运动症状。对于进展期PD,单纯口服药物治疗通常不足以充分改善运动障碍和运动并发症,需要非口服药物的特殊药物治疗装置和神经调控治疗,近年,有一系列临床研究验证了上述治疗方法对于进展期PD的有效性和安全性。
脑深部电**治疗
脑深部电**(DBS)对PD的适应证主要包括: (1) 原发性PD患者病情曾被药物治疗控制,但疗效逐渐下降; (2) 运动波动(剂末现象或者难以预测的“开-关”现象); (3) 异动症(剂峰异动或双相异动症); (4) 药物难治性震颤; (5) 肌张力障碍等特殊类型异动症; (6) 不能耐受左旋多巴等抗PD药物的不良反应(如药物诱发的直立性低血压)。
DBS治疗PD的禁忌证主要包括: (1) PD伴有痴呆; (2) 合并抑郁症等严重神经精神疾病; (3) 一般情况差、不能耐受手术; (4) 严重脑萎缩; (5) 合并缺血性脑血管病等。
由于PD是慢性疾病,DBS手术时机的选择是影响疗效的重要因素。DBS手术的时机应该在合理的时间窗内。研究表明,出现轻度运动并发症的PD患者,接受DBS置入,随访2年后生活质量优于单纯PD药物治疗组。这一研究提示,一旦出现运动并发症(多为轻度)即为考虑DBS手术治疗的时间窗起点。
当PD患者出现严重中线症状(如平衡障碍、频繁跌倒、吞咽及构音障碍)以及严重认知障碍(痴呆)或者幻觉等精神异常(降低抗PD药物后,仍有严重幻觉)等,提示DBS手术的时机可能过晚。这些标志性事件的发生,提示已经到了DBS手术时间窗的终点。
DBS治疗PD可选择的靶点包括丘脑底核(STN)、苍白球内侧部(GPi)、脑桥核(PPN)和丘脑腹中间核(Vim),这些靶点有各自的优势和劣势,其中STN和GPi比较常用: ➤ STN-DBS对震颤、肌强直、运动迟缓等有效;术后可以减少左旋多巴的药物用量,既可间接改善异动症,也有望减轻多巴胺药物诱发的冲动控制障碍和幻觉等; ➤ GPi-DBS同样对震颤、肌强直、运动迟缓有效,有直接抗异动症作用,术后认知障碍下降(尤其是语言流畅性)风险较小,术后对步态问题、语言等的效果优于STN-DBS,但GPi-DBS治疗并不能减少左旋多巴的剂量; ➤ Vim-DBS治疗只对震颤症状有效,并不能改善PD患者其他主要症状; ➤ PPN-DBS治疗对STN和GPi**效果不佳的中轴症状和步态障碍可能有效,但相关研究样本量较小,研究结论不一致。
术后对于DBS**参数的调整(简称“程控”),对疗效有重要影响。术后程控主要包括两部分:初始的程控和其后对**参数的逐步调整。首次程控应该在DBS置入后1个月微毁损效应消退后,药物“关”期进行。
持续性空肠输注LCIG
如果进展期PD出现运动并发症,但口服药物治疗不能有效改善,可以应用持续性空肠输注LCIG。LCIG是一种含有左旋多巴/卡比多巴(20 mg及5 mg/mL)的羧甲基纤维素钠水性凝胶,可通过移动输注泵经鼻-空肠管(临时治疗用)或者经皮内镜下胃造口空肠置管(长期治疗用)输注到空肠。在空肠内,左旋多巴可以快速被吸收。
通过LCIG持续稳定地给予患者个体化剂量,实现持续稳定的左旋多巴血药浓度。LCIG可以减少运动波动,增加开期,减少异动发生,对运动波动相关的非运动症状等也有改善作用,从而提高进展期PD患者的生活质量。
应用LCIG治疗的PD患者应具有下列特点: (1) PD诊断明确,已经进入进展期,有运动并发症(运动波动伴或不伴异动症),应用标准口服药物治疗方式无效; (2) 口服左旋多巴后,尚有短暂的“开”期; (3) 有良好的家庭支持和医疗服务。
出现下列情况则不建议进行LCIG治疗: (1) 伴发其他严重疾病; (2) 有感染等不适合进行经皮内镜胃小肠造瘘的病情; (3) 严重凝血障碍; (4) 有胃肠道出血的潜在风险; (5) 有痴呆的患者(但不包括轻中度认知障碍); (6) 严重神经精神障碍; (7) 对左旋多巴无效的严重运动症状(缺乏姿势反射、冻结步态和开期跌倒等); (8) 伴发周围神经病。
阿扑**皮下注射泵
阿扑**是一种短效的多巴胺激动剂,也是第一个用于治疗PD的多巴胺受体激动剂。一次皮下注射阿扑**可以快速起效,因此皮下注射阿扑**可以用于突然发作的关期。由于单次注射阿扑**的疗效持续时间<90 min,因此单次注射不适合持续治疗。置入阿扑**皮下注射泵可以持续稳定给药,使得阿扑**血药浓度稳定,实现持续性多巴胺能**,稳定改善PD患者的运动障碍。
PD患者对于阿扑**的运动反应程度和模式与左旋多巴类似。长期随访研究发现,阿扑**皮下注射泵单独应用或者与左旋多巴联用,可以改善进展期PD的关期发作和异动症,提高患者的生活质量。
置入阿扑**皮下注射泵主要不良反应是局部皮肤反应和神经精神不良反应。应用持续性阿扑**注射泵的患者,发生不良反应风险高于间断注射阿扑**的患者。
如果口服药物的方式不能有效改善PD症状,可考虑应用置入阿扑**皮下注射泵。进展期PD有DBS禁忌证的患者,可以考虑在口服抗PD药物基础上,联用皮下持续注射阿扑**。
左旋多巴经皮制剂
左旋多巴的可溶性差,一直是发展经皮吸收剂型的主要障碍。目前,相关剂型药物ND0612还处于临床试验阶段,ND0612是左旋多巴/卡比多巴的特殊液体剂型,作为贴皮剂型通过皮肤吸收,绕过了小肠吸收过程,减少了肠道功能障碍所导致的药物吸收不规律,可以维持稳定的左旋多巴血药浓度,为LCIG提供了一种替代疗法。
ND0612中,左旋多巴/卡比多巴比例及浓度为60 mg/7.5 mg/mL,分为低剂量(通过1个位点输入,0.24 mL/h,总计8 h,每日左旋多巴总量为115 mg)和高剂量(通过2个位点输入,0.64 mL/h,总计8 h,每日左旋多巴的总量为307 mg)。研究表明,应用ND0612可以减少80%的口服左旋多巴摄入,减少“关”期时间和严重的异动症状。
左旋多巴吸入剂型
试验药品名为CVT-301,目前处于Ⅲ期临床试验中,是可以快速起效的左旋多巴干粉气雾剂吸入制剂,用新型技术将药物送到肺中,使左旋多巴可以快速吸收。该药物可防止患者进入完全“关”期,作为阿扑**注射的替代疗法,可以快速改善患者症状进入“开”期,从而更方便进展期PD患者使用。
试验表明,吸入药物5 min后即可达到治疗所需血药浓度,相比于传统口服剂型起效更快且波动更少。吸入50 mg剂量后,约5 min即可获得运动改善,比阿扑**的10~20 min后起效更加快速。
因对该药物安全性和耐受性研究有限,目前研究中主要不良事件是头晕、咳嗽、恶心,其中咳嗽最常见;患者常在初次吸入时咳嗽,程度从轻度到中度不等,但在初次吸入之后发生的频率会降低。
罗替戈汀透皮贴剂
罗替戈汀是非麦角类多巴胺受体激动剂,其胃肠代谢及半衰期短,生物利用度极低,不适宜作为口服药物,但是它的高脂溶性使它非常适合做成透皮贴剂,尤其适合吞咽困难的患者和择期手术的患者。但有报道称,罗替戈汀透皮贴剂增加PD患者发生不良事件的风险,尤其局部皮肤反应风险较高,红斑和瘙痒是其中最常见报道的皮肤反应。
小结
上述装置辅助的治疗方法,包括左旋多巴和多巴胺受体激动剂的非口服剂型,比单纯的口服抗PD药物治疗,对进展期PD治疗有一定优势。应根据进展期PD患者的特征,依据上述各种非口服抗PD药物疗法的适应证和禁忌证,精准选择个体化治疗策略,从而提高疗效和安全性,提高进展期PD患者的生活质量、日常生活和工作能力。
来源:中华老年心脑血管病杂志
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