洪天配：新型降糖药在治疗2型糖尿病合并症中的优势

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2010年发表于《柳叶刀》（Lancet）杂志的一项荟萃分析，纳入了截止至2010年5月的102项前瞻性CV危险因素研究，基于530,083例患者的资料进行分析。结果显示，糖尿病患者冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）和卒中风险显著增加，约为非糖尿病患者的2倍。同样，2007年发表于《内科学年鉴》（Ann Intern Med）美国健康与营养调查（NHANESⅠ~Ⅲ）中，糖尿病患者全因死亡和心血管死亡风险显著增加，是非糖尿病患者的2~3倍。因此，糖尿病患者主要的危害之一就来自于大血管的危害，是目前导致死亡和致残的主要原因之一。

2007年发表在《新英格兰医学杂志》（NEngl J Med）上的“罗格列酮对心肌梗死和死亡风险的影响”研究显示，罗格列酮明显增加心肌梗死级心性死亡的风险。这一结论在当时引起了广泛的关注，尽管后来这一结论被否定，但却导致了曾经作为一线降糖药物罗格列酮的“悲情故事”。但不可否认，此类药物在改善胰岛素敏感性方面仍是目前临床中非常重要的药物之一。正因为有了降糖药物与心血管安全的争论，美国食品药品监督管理局（FDA）2008年发布《治疗2型糖尿病新药的心血管风险评价指导原则》，要求2型糖尿病的治疗药物均需要进行心血管风险审查，必须具有良好的心血管安全性。尽管如此，临床中的降糖新药却仍然层出不穷。

英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）和糖尿病结局进展研究（ADOPT）均证实，传统口服降糖药单药治疗无法满足对高血糖的长期稳定控制。此外，随着对2型糖尿病的病理生理的认识越来越深入，也进一步促进了新型降糖药的发展。

对比口服葡萄糖和静脉输注葡萄糖可以发现，尽管血浆葡萄糖浓度相似，但口服葡萄糖后的胰岛素应答要强于静脉输注葡萄糖，可以**更多的胰岛素分泌，这个增加的量就是所谓的肠促胰素效应。主要的肠促胰素有胰高血糖素样肽（GLP-1），其在正常胰岛素应答反应中至关重要。但是人GLP-1半衰期短，临床价值十分有限。对此，针对其半衰期短的特性，临床上就有基于肠促胰素GLP-1治疗的两种机制，即GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂，且目前这两种药在中国都已经有相应的药物上市。

2010年发表的一项荟萃分析显示，二甲双胍控制不佳的患者中，各种DPP-4抑制剂降低糖化血红蛋白（HbA1c）的疗效相当。而2011年发表的一项研究亦显示，在二甲双胍血糖控制不佳的患者，加用西格列汀和格列美脲30周后，两者的疗效相似，且加用西格列汀组患者低血糖风险更低，不增加患者体重。2014年上海交通大学附属瑞金医院专家发表的一项系统性综述和荟萃研究，旨在比较DPP-4和磺脲类治疗2型糖尿病患者的疗效和安全性。结果亦显示，DPP-4抑制剂导致低血糖事件的风险比磺脲类更少。

新型降糖药在2型糖尿病患者中的心血管终点事件研究目前也有很多，例如，以沙格列汀为药物的SAVOR研究、以阿格列汀为药物的EXAMINE研究、以西格列汀为药物TECOS的研究、以利格列汀为药物的CAROLINA研究和CARMELINA研究。

SAVOR研究显示，与安慰剂相比，沙格列汀在2年时间不增加或减少首要复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中）风险，且在预设的亚组分析中发现，沙格列汀与安慰剂间首要终点未见差异。同样，在急性冠脉综合征人群中开展的EXAMINE研究也取得了类似的结果。2015年发表的TECOS研究，采用复合方案级（PP）人群的非劣效性分析，西格列汀与安慰剂相比，在心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不稳定性心绞痛住院的首要终点，在非劣性方面没有显著差异；而在ITT人群的有效性分析则发现两者亦没有显著差异；在次要终点方面，亦没有显著差异。

LEAD-3研究发现，在二甲双胍治疗的基础上加用利拉鲁肽，与二甲双胍加格列美脲相比，诊疗2年具有多重获益（HbA1c持续显著降低，低血糖发生少，体重持续显著降低，且能够显著降低收缩压）。此外，2012年发表在BMJ上的荟萃分析显示，GLP-1受体激动剂显著降低超重或肥胖患者的HbA1c（0.63%）、减轻体重（2.9公斤）、降低收缩压（3.57 mmHg）。

两个重要的GLP-1受体激动剂心血管终点事件研究，LEADER（利拉鲁肽）和EXSCEL（艾塞那肽）研究，其中LEADER研究计划于今年美国糖尿病年会（ADA）公布正式结果。但是，新进透露出来的LEADER研究消息显示，利拉鲁肽具有心血管保护作用。

DPP-4和GLP-1经常被人所关注的问题是其胰腺的安全性问题。荟萃分析显示，GLP-1对急性胰腺炎的作用是中性的，而对胰腺癌的作用的没有显现出这样的作用，甚至是保护作用。

2型糖尿病患者的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）表达明显增加，葡萄糖重吸收增加是高血糖的机制之一。目前在国外已经上市的SGLT-2抑制剂有达格列净（Dapagliflozin）、坎格列净（Canagliflozin）和恩格列净（Empagliflozin）。其中，第一个开展临床研究的达格列净与二甲双胍联合治疗，与单独使用二甲双胍相比，起始联合诊疗24周降低HbA1c效果更加显著，且与传统的二甲双胍加格列吡嗪（磺脲类）相比，达格列净在52周时的疗效与格列吡嗪相似，但是格列吡嗪显著增加低血糖风险。将达格列净所有的Ⅲ期临床荟萃分析可以发现，该药无论是单药还是联合治疗均可显著改善HbA1c。此外，在二甲双胍基础上加用SGLT-2抑制剂，随着SGLT-2剂量增加，降低HbA1c的疗效越显著（但为了安全性考虑，还是会慎重考虑剂量问题）。因此，总的来说，SGLT-2是非胰岛素依赖性作用机制的一类新型降糖药物，该药的降糖作用需要有足够的肾功能；与其他降糖药具有互补作用；除了可以有效降低HbA1c、空腹血糖及餐后血糖，并且无低血糖反应；除可以减轻体重外，还可降低血压、甘油三酯等；促进尿钠排泄，减轻心脏负担，但是该药可能增加泌尿系统感染的风险。

2015年发表于《新英格兰医学杂志》上的EMPA-REG研究显示，与安慰剂相比，恩格列净在3个月的时候就已经显现出对心血管死亡、非致死性心肌梗死级非致死性卒中的显著获益，且在全因死亡、因心力衰竭住院方面的优势更加明显。但是这种获益仍然需要其他的SGLT-2抑制剂类的心血管终点研究的证实，包括2018年将要结束的CANVAS（坎格列净）和2019年将要结束的DECLARE-TIMI（达格列净）研究。

基于以上的证据，美国临床内分泌医师协会（AACE）2016年发布的指南对糖尿病治疗药物的评价，与双胍类相比，新型降糖药（GLP-1RA、SGLT-2i、DPP-4i）不增加低血糖风险；SGLT-2i和GLP-1RA具有减轻体重的作用，DPP-4i对体重的作用是中性的；对于动脉粥样硬化性心血管疾病而言，二甲双胍被认为是具有保护作用的，GLP-1RA和DPP-4i是中性的，而SGLT-2i是可能有效。鉴于此，ACCE对于新型降糖药还是较为认可的，在药物推荐方面，继二甲双胍之后就是这些新型降糖药，且认为是相对比较安全的。在联合用药方面也对新型降糖药做了安全性推荐。

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