丙戊酸钠脑病

g****3

温州市中心医院重症医学科 尤荣开

丙戊酸钠（sodium valproate，VPA）作为一种广谱低毒的一线抗癫痫药，不但应用于抗癫痫临床治疗，也应用双向障碍、精神分裂症、自闭症、社交恐惧症、神经性疼痛或偏头痛等治疗。临床应用十分广泛，其副作用也受到了特别的重视，对VPA相关脑病的报导日渐见多，研究也较为深入。丙戊酸钠脑病（Sodium valproate encephalopathy，SVE）是一种少见而严重但又可逆的不良反应，通常伴有血氨升高而不伴有肝功能损害，也被称为丙戊酸钠相关的高血氨脑病（valproate-induced hyperammonemic encephalopathy，VHE）。伴随丙戊酸钠的减量或停药，临床症状可迅速恢复正常

【流行病学】

丙戊酸钠脑病较为罕见，其精确发生率尚不明确，但接受丙戊酸钠治疗者血氨升高的发生率为16%～52%。Ratnaike 等报道单用丙戊酸钠治疗者无症状性高氨血症的发生率为52%，丙戊酸钠合并其他抗癫痫药物者发生率为55%，而单用其他抗癫痫药物者发生率为8%。Triggs 等测定55 例服用丙戊酸钠、12 例服用其他抗癫痫药物患者的血氨水平，结果发现服用丙戊酸钠患者中22 例（40%）血氨升高，而服用其他抗癫痫药物者无一例血氨升高。Raja 等在123例接受丙戊酸钠治疗的患者中无症状性高氨血症（血氨＞97μg/dl）的发生率为51.2%。VHE可发生在常规长期慢性用药或是慢性用药基础上急性过量，也可见于既往耐受用药重新接受丙戊酸钠治疗的患者，一般是开始应用丙戊酸钠后数天或数周，丙戊酸钠的剂量可以是过量、正常剂量、甚至亚治疗剂量。没有证据证明VHE的发生有性别、地域和种族差异性。既往认为多见于儿童发病，近年来成年及老年人发病也多见。临床有报道称VHE的严重性与丙戊酸钠血药浓度、血氨浓度无关。

【发病机制】

丙戊酸钠引起高血氨性脑病的机制尚未完全阐明。高氨血症被认为是引起丙戊酸钠脑病的最主要原因。丙戊酸钠引起高氨血症的机制尚未完全阐明，可能机制表述如下。在肾脏，正常情况下在谷氨酰胺酶作用下谷氨酰胺转化为谷氨酸的过程中产生氨。谷氨酸生成后，氨基与谷氨酸分子结合，在丙氨酸转氨酶作用下转化为丙酮酸产生丙氨酸及氧化戊二酸，这又增加氨的产生，然后释放入血液循环，经肝脏清除。丙戊酸钠可增加谷氨酰胺通过线粒体膜，从而使氨的产生增加。另外，丙戊酸钠可**谷氨酰胺酶，增加谷氨酰胺向谷氨酸的转化速度，使氨的产生速度增加。也有研究认为，丙戊酸钠可通过不明的机制诱导丙氨酸转氨酶。在肾脏，丙戊酸钠通过这些综合作用机制使氨的产生增加。

在肝脏，丙戊酸钠可通过鸟氨酸循环引起血氨升高，丙戊酸钠可直接或间接抑制氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ（CPSⅠ），而CPSⅠ负责将氨引入鸟氨酸循环。通过这些机制，丙戊酸钠可抑制N-乙酰谷氨酸，它是CPSⅠ的激活剂，是酶的正常功能所必需的。有学者认为，丙戊酸钠可增加丙酮酸的浓度，在线粒体中丙酮酸是CPSⅠ的强的抑制剂。另一个机制是丙戊酸钠及其代谢物由于脂酰辅酶-A（Co-A）的作用抑制从氨甲酰磷酸生成瓜氨酸。所有这些机制导致尿素的生成减少，氨的浓度增加。

有学者推测，肉毒碱在丙戊酸钠引起高氨血症中发挥重要作用。肉毒碱是转运长链脂肪酸进入线粒体的重要辅助因子，长链脂肪酸在线粒体内通过β-氧化作用生成Co-A。丙戊酸钠是一短链脂肪酸，在肉毒碱的参与下部分通过β-氧化代谢。丙戊酸钠可回收Co-A，通过反馈机制使线粒体内β-氧化酶受损。这样，丙戊酸钠替代肉毒碱形成自身的脂酰Co-A 及代谢物，导致游离Co-A，最后乙酰Co-A 的耗竭。而乙酰Co-A 是合成N-乙酰谷氨酸所必需的物质，N-乙酰谷氨酸是CPSⅠ的重要激活剂。肝脏游离肉毒碱减少使血氨进一步升高。

关于高氨血症引起脑病的机制，在中枢神经系统，血氨升高**谷氨酰胺合成酶活性增加，引起星形胶质细胞谷氨酰胺的生成增加。细胞内谷氨酰胺的增加通过渗透作用使液体进入细胞，导致星形胶质细胞肿胀及脑水肿。在慢性高氨血症时，大脑通过包括降低渗透压在内的机制代偿星形胶质细胞肿胀，由于肌醇向下调节使水肿加重，增加脑部并发症，出现轻度至中度脑萎缩。

【病理】

Sobaniec-Lotowska等对实验性丙戊酸钠脑病小脑的超微结构进行了深入探讨。胃肠给大鼠VPA（每公斤体重200毫克）后，观察1、3、6、9个月，大鼠呈现脑病改变的形态学证据，Purkinje细胞核周体及其树突大量非特异性变化。最早变化出现在3个月时，随大鼠存活时间延长而逐渐加重，到12个月时最明显。这种变化持续到停药后1～3个月。Purkinje细胞核周体线粒体受损最严重，伴随颗粒内质网分解与断裂、高尔基体池与高尔基体管扩张、滑面内质网扩大、脂褐素沉积物累积。通常，Purkinje细胞呈现为暗色梗兀性神经元细胞膜损伤及分裂特征，在损伤的Purkinje细胞或受损区可见肿胀的Bergmann's星形胶质细胞。Purkinje细胞核周体的亚显微改变显示几种细胞间生化过程的严重障碍，包括氧化磷酸化作用抑制及蛋白质合成障碍，两者均可导致致死性损伤。树突的超微结构异常以滑面内质网元素损伤为特征，Purkinje细胞树突的细胞器和细胞骨架元件异常提示解毒过程障碍。而且，这些变化是不可逆性的。用透射电子显微镜对实验性丙戊酸钠脑病小脑皮层毛细血管横断面形态测定分析显示，VPA长期应用导致管腔逐渐变窄，在6个月、9个月和12个月后平均系数值较对照组相差分别为22%、48%、65%。停用VPA 3个月后，毛细血管管腔又明显扩大。对实验性丙戊酸钠脑病及停用VPA后小脑皮层突触连接的超微结构改变的研究发现，VPA胃肠给药9，12个月后，小脑皮层特别是分子层神经毡内对称性及非对称性突触终未严重损伤（主要是水肿）及破碎；在Purkinje细胞树突棘的轴-树终未与轴-棘终未主要观察到巨大空泡结构、电子透光区及胞浆内肿胀的线粒体；轴突的突触囊泡数量减少。停用VPA 1～3个月后，突触连接没有呈现出修复酌形态学特征。这些变化表明VPA及其代谢产物可以导致神经传递过程障碍。

【危险因素】

丙戊酸钠脑病形成的危险因素尚未完全明确，目前认为主要有：参与尿素循环的遗传性酶缺陷（鸟氨酸氨基甲酰转移酶缺陷、氨基甲酰磷酸合成酶缺陷）、先天或后天性肉毒碱缺陷，潜在的肝肾功能不良性疾病，高白蛋白血症，起始高剂量[＞10～15mg/（kg．d）]，联用其他抗癫痫药物（如托吡酯、苯妥英、苯**、利培酮，尤其是托吡酯），联用用其他药物（如水杨酸类、匹美西林、左乙拉西坦、**等），饮食（营养不良、严重素食主义、高蛋白摄入等）。有报道称年龄＜2岁的儿童、精神发育迟滞，基础状态的改变（分解代谢旺盛、感染、外伤或妊娠等）也可能增加丙戊酸钠脑病的发生风险。而对于丙戊酸钠长期持续用药是否为危险因素尚存在分歧，有待临床进一步观察与研究。

【临床表现】

丙戊酸钠脑病发病无性别和年龄的差异。通常发生在应用丙戊酸钠数天或数周后，多数病例有血氨水平升高，而无肝脏损害。

临床典型表现为急性或亚急性的意识水平进行性下降，从朦胧、模糊到嗜睡、昏迷；共济失调和扑翼样震颤等局灶或对称性神经系统的症状或体征；癫痫发作频率增加或出现新的发作类型。其他症状包括扑翼样震颤、食欲丧失、恶心呕吐，构音障碍，共济失调，持续性重复动作，攻击行为，行为和认知功能障碍等。最终出现死亡。

【辅助检查】

1．实验室检查 大多数的患者仅表现为血氨升高，丙戊酸钠血药浓度、肝肾功能可在正常范围内。偶有报道血肉毒碱水平下降、血和脑脊液中谷氨酰胺水平增加等。

2．脑电图（EEG） EEG表现为弥漫性慢波和癫痫样放电增加；持续性广泛慢波，θ和δ波占优势，间或额叶间歇性的规律δ波活动，三相波。有报道称EEG 的表现可作为丙戊酸钠脑病患者病情严重的征象，进行性的临床症状改善与EEG和血氨的正常相关。

3．MRI表现 涉及岛叶，额叶和颞叶大脑皮质的可逆的T2高信号；双侧脑白质和苍白球T2高信号区；脑萎缩表现。有报道质子MR 光谱学检查显示出严重的肌醇损耗、胆碱与谷氨酰胺过剩，以及适度的N-乙酰天冬氨酸下降。

【诊断】

在临床上，接受丙戊酸钠治疗的患者出现进行性意识下降、难以解释的癫痫发作增加、不明原因的认知或精神行为异常时，都要考虑到丙戊酸钠脑病的可能。有报道丙戊酸钠脑病的诊断标准：丙戊酸钠治疗过程中出现脑病症状，血氨水平升高，丙戊酸钠停药后临床症状恢复正常和血氨水平下降。

【鉴别诊断】

1．神经外科鉴别 神经外科颅脑外伤或颅脑术后患者应用丙戊酸钠预防或治疗癫痫的过程中出现头晕头痛、恶心呕吐及意识障碍进行性加重类似于颅压增高的症状时，作为外科医生在想到复查头部CT 的同时应考虑到丙戊酸钠脑病的可能，要及时复查血氨、血丙戊酸钠浓度等，加以鉴别。

2．内科病人鉴别 在应用丙戊酸钠控制癫痫的情况下突发癫痫失神发作或出现新的发作类型时，在考虑到丙戊酸钠剂量不足增加剂量之前应先复查血氨、血丙戊酸钠以排除丙戊酸钠脑病可能。

3．精神科病人鉴别 接受丙戊酸钠治疗过程中出现难以解释的认知障碍、精神行为异常时，也要想到丙戊酸钠脑病的可能，及时复查血氨、血丙戊酸钠鉴别。

4．血氨升高其他原因鉴别 先天性酶缺陷（尿素循环中的鸟氨酸氨基甲酰转移酶缺陷和其他酶缺陷、脂肪酸氧化酶缺陷等）、代谢性疾病（遗传性疾病非酮性高苷胺酸血症、高胰岛素血症等）、药物（5-氟尿嘧啶、门冬酰胺酶、水杨酸盐）、肝肾疾病、雷氏综合征等。丙戊酸钠脑病患者在停用丙戊酸钠后临床症状好转，血氨多能快速恢复正常，若血氨不降或仍持续升高可高度怀疑这些原因，进一步血液酶学检查可予以鉴别。

【治疗】

丙戊酸钠脑病一旦确诊，立即采取以下措施。

1．停药 首要的治疗是立即停用丙戊酸钠，临床症状多能迅速恢复正常。

2．改用其他抗癫痫药物 由于癫痫治疗过程中突然停药往往易于诱发癫痫持续状态，因此可在停用丙戊酸钠同时换用其他不经肝脏代谢、快速起效、不需缓慢加量的抗癫痫药物。

3．L-肉毒碱 近年来，越来越多的报道证实L-肉毒碱治疗丙戊酸钠脑病也是有效的，丙戊酸钠降低了肉毒碱的水平，补充肉毒碱，不仅可以降低血氨水平，改善脑病的症状，还可以降低丙戊酸钠脑病的死亡率。可益能1克，bid，静脉推注。

4．血液透析 血氨水平＞680μg/dL（400μmol/L）或是存在继发于血氨进行性增高的明显临床症状时考虑血液透析治疗。

5．应用乳果糖降低血氨。

6．抗生素预防菌群失调。

7．其他治疗 监测生命体征、机械通气及补液支持治疗等。

【预后】

丙戊酸钠脑病患者预后良好，一般情况下，停用丙戊酸钠后2～14d多数患者即可恢复正常，无明显后遗症。临床上偶有延迟恢复，甚至死亡的报道。

【预防】

丙戊酸钠脑病预防措施包括以下几个方面。

1．应提高对丙戊酸钠脑病的认识，注意监测服用丙戊酸钠的患者的临床症状。

2．尽可能避免丙戊酸钠与其他抗癫痫药联用，特别应注意避免与托吡酯合用。

3．定期监测服用VPA的患者的血氨、VPA浓度水平。

4．丙戊酸钠脑病一旦确诊，应立即停用VPA，临床脑病症状很快消失。

如果能够及早预防，及早诊断，及早治疗，就可以控制病情的进展，避免对患者造成严重的损害。

参考文献

1．崔荣周，詹彦，谢延风，等．丙戊酸钠致高氨血症脑病性意识障碍（附5例报告）．中国神经精神疾病杂志，2011；37（7）：430-432．

2．王晓斌，张宇，敬华军，等．丙戊酸钠相关的高血氨脑病．中国神经精神疾病杂志，2013；39（2）：123-126．

3．孙振晓，于相芬．丙戊酸钠导致高氨血症及脑病的研究进展．中华临床医师杂志（电子版），2012；6（8）：2163-2164．

4．Agarwal R，Sharma S，Chhillar N，et al．Hyperammonemia and hepatic status during valproate therapy．Indian Journal of Clinical Biochemistry，2009；24（4）：366-369．

5．Topczewski A，Caboclo LOSF．Valproate-induced acute encephalopathy．Einstein，2008；6（1）：86-87．

6．Lewis C，Deshpande A，Tesar GE，et al．Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy：a brief review．Curr Med Res Opin，2012；28（6）：1039-1042．

7．Lheureux PE，Hantson P．Carnitine in the treatment of valproic acid-induced toxicity．Clin Toxicol （Phila），2009；47（2）：101-111．

8．Perucca E．Pharmacological and therapeutic properties of valproate：a summary after 35 years of clinical experience．CNS Drugs，2002；16（10）：695-714．

9．Ghosh VB，Kapoor S，Prakash A，et al．Cerebellar atrophy in a child with valproate toxicity．Indian J Pediatr，2011；78（8）：999-1001．

10．Rupasinghe J，Jasinarachchi M．Progressive encephalopathy with cerebral oedema and infarctions associated with valproate and diazepam overdose．J Clin Neurosci，2011；18（5）：710-711．

11．Deutsch SI，Burket JA，Rosse RB．Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy and normal liver functions：possible synergism with topiramate．Clin Neuropharmacol，2009；32（6）：350-352．

12．Mishra D，Jain R，Juneja M，et al．Valproate associated hyperammonemic encephalopathy．Journal of Pediatric Neurology，2011；9（1）：93-95．

13．Chopra A，Kolla BP，Mansukhani MP，et al．Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy：an update on risk factors，clinical correlates and management．Gen Hosp Psychiatry，2012；34（3）：290-298．

14．Silva NR，Venancio A．Valproate semisodium-induced encephalopathy diet and polypharmacy interactions．The Psychiatrist，2012；36：137-139．

观**9

谢谢，学习了哈

j****s

{MOD}，临床未遇见类似病例