外用膏剂的透皮吸收机理

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外用膏剂的透皮吸收机理2004-11-18　
张恒
外用膏剂的透皮吸收机理

一、中医药的理论：清代名医徐洄溪曾有过这样一段论述：“今所用之膏药，古人谓之薄贴，其用大端有二：一以治表；一以治里。治表者，如呼脓去腐，止痛生肌，并摭风护肉之类，其膏宜轻薄而日换，此理人所易知；治里者，或驱风寒，或和气血，或消痰痞，或壮筋骨，其方甚多，药亦随病加减，其膏宜厚而久贴，此理人所难知，何也？”他又解释说：“用膏贴之，闭塞其气，使药性从毛孔而入其腠理，通经贯络，或提而出之，或攻而散之，较之服药尤为有力，此至妙之法也。”这一段论述已相当明确地阐明了皮肤吸收的机理，并已被现代科学实验所证实。
药物透皮吸收过程包括释放、穿透及吸收进入血循环三个阶段。释放系指药物从基质中脱离出来并扩散到皮肤或粘膜表面上。穿透系指药物通过表皮进入真皮、皮下组织，对局部组织起作用。吸收系指药物透入皮肤后或与粘膜接触后在组织内通过血管或淋巴管进入体循环而产生全身作用。
二、皮肤的构造：正常人的皮肤表面积达18000cm2。皮肤由表皮、真皮与皮下组织三部分组成。表皮在皮肤的最外层，由形状不同的上皮细胞所构成。其厚度约为0.16~0.8mm，从外侧到内侧又可分为角质层、透明层、粒层、棘层及基层等五层。角质层细胞中充满了角蛋白或纤维状蛋白质，内层细胞被顶入角层质以作补替，一般需3~4周时间，细胞越接近肤表，相互结合力越弱，形成皲裂，最后脱落。角质层是防止水分蒸发及抵御外部物质入侵的第一道屏障，在评价药物吸收因素时，它是一个重要部分。
真皮主要是结缔组织，其中90%为胶原样物质，厚度约为0.2~0.4mm。内有毛细血管、淋巴管、神经、皮脂腺及汗腺等。该部分的血液、淋巴液可将药物运走，故通过表皮药物在真皮中会被很快吸收。
皮下组织在真皮下面，是由较疏松的结缔组织所构成，因含有大量脂肪故亦称皮下脂肪组织。其中有许多血管、淋巴管与汗腺。汗腺导管贯穿于真皮中，开口至表皮。此外，皮肤的附属器官还有毛发，它斜插于真皮中的毛囊内。皮脂腺能排泄皮脂，其排泄管开口于毛囊上部。
从化学角度看，皮肤上的水合蛋白质是凝胶状结构。在表面水合程度最差，仅占10~25%，越往深层水合程度越大，表皮内部达70%。皮肤表面又称为“酸罩”(acid mantle)，这是由于汗腺等分泌的乳酸、重碳酸及脂质混杂在一起造成的，故表面的pH为4.2~5.6，略偏向酸性，越往内部越接近pH 7.1~7.3，与体液的pH值相近似。
透皮吸收途径：药物透皮吸收的算什么虽然至今仍有争论，但是从皮肤的构造来看则有三条渗透途径：1.毛囊；2.完整的角质层；3汗管。物质可能进入汗管，甚至进入汗腺。皮肤的吸收主要通过角质层细胞、细胞间隙或通过毛囊、皮脂腺。分子量小的药物，能向吸收的最大屏障菜质层中扩散，尽管数量上很有限，但其扩散速度越往里越大；分子量较大的药物则以毛孔及汗腺为途径的比例增大，后者是一种“旁路”吸收途径。在药物吸收到达平衡状态前，这种“旁路”吸收占相当重要的地位。当达到平衡后，强极性药物主要是以与组织蛋白水合的水等 为媒介进行扩散。极性低的药物则通过脂溶性较大的部分扩散。药物涂于皮肤表面进行观察时，可因制作组织标本的阶段不同，从而使训要吸收途径不同，或者使得能观察到的主要途径不同。药物或基质的理化性质，特别是分子量和极性基的数目以及与水相互作用的强度、亲油性、基质中的溶解度、药物在基质与组织液间的分配比例等，可使主要吸收途径发生差异。
影响透皮吸收的因素
一、 皮肤的条件
1.应用部位、表皮各层的厚薄、毛孔的多少等与药物吸收有关。如儿童、妇女的皮肤对**性药物的耐受性较成年男子为差，颜面皮肤也不宜采用**性强的药物。
2.肥皂洗涤皮肤后，角质层上粘附的、或由皮脂、角质层脱掉的物质及汗腺组成的物质以及毛囊、皮脂腺出口堵塞物被洗掉，就增加药物透入的机会。
3.皮肤的温度与湿度，湿度高时使皮脂粘度降低，局部血液循环加快，都有利于药物的吸收。皮肤在潮湿情况下，也有利于药物的吸收，有人认为皮肤表皮上的湿度(包括软膏中是否含水)对药物吸收有一定作用。
4.病变皮肤，有时能加快药物的吸收。如有糜烂、渗出的皮肤，湿疹、脂溢性皮炎等中，受损的皮肤，可加快药物的吸收。
二、药物的性质：药物的溶解性，亦即药物在油与水中的分配系数对透皮吸收是很重要的。有人应用收缩血管检定法研究了β-**及其23种酯类药的局部活性。结果与这些酯类在油水中的分配系数有关。分配系数越大(油溶性越大)越有利于药物的吸收。
皮肤具有类脂膜的性质，因此脂溶性药物比较易于吸收，台水杨酸、酚类药物，维生素A、D、K以及激素药物都是较易吸收的。
也有人认为皮肤细胞是类脂性的(非极性强)，而组织液则又是极性的，因此药物需要既具有脂溶性又要具有水溶性(同时具有非极性及极性基团)，才容易穿透皮肤而被吸收。如黄体酮与雌二酚化学结构相似，均为脂溶性，但后者又溶于水，故较前者易从皮肤吸收。
膏药中药物的浓度越高，吸收的量直多，而涂敷量的多少与吸收关系不大。
三、基质的组成和性质
基质的类型与吸收的关系：根据实验结果，乳剂的基质能使药物较易透皮吸收，其中以水包油型为最好。这和基质具有一定的表面活性的性质有关。可使软膏与皮肤表面密切接触，不论药物是在油相或水相中，其通过皮肤角质层或进入毛囊或皮脂腺的机率更多，吸收也会加快，油包水型乳剂基质的吸收率较次。凡士林中加入羊毛脂使成具有一定吸水能力的软膏基质，其吸收效率又次之。完全为油脂性的如凡士林基质吸收率最差。动物性脂肪比凡士林好一些。在实际应用中，醋酸可的松软膏要求主药透入皮肤深部，所以采用水包油型乳剂基质。而水杨酸软膏用于角质层增多症，其作用是软化角质，不需要它被吸收，所以采用凡士林基质。
四、基质的pH值：一般认为亲水性基质的pH值接近皮肤的pH(5~6)，所以这种基质对药物的吸收有利。
五、基质对皮肤水合作用的影响：皮肤外层中的角蛋白或其降解产物，具有与水结合的能力称为水合作用。它是增加药物穿透皮肤的主要因素。因为它是由表皮下层扩散而来的水，或是由于在表皮上面有覆盖物后汗水积聚而产生的。角质层通常含有5~15%的水。积聚50%的水的组织，其渗透性可增加4~5倍。

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谢谢楼主分享，很好的资料。