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[临床经验交流] 说药事话药理系列——非抗心律失常药物的抗心律失常作用

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发表于 2016-12-30 08:54 | 显示全部楼层 |阅读模式

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本帖最后由 anne医生 于 2016-12-30 08:54 编辑

一、抗心律失常药物的分类和电生理机制

    抗心律失常药物分类方法不尽统一,有临床应用分类法、膜反应性效应分类法、选择性抑制分类法和Williams分类法。从实用性的角度出发,国际上较为通用的还是Williams 1971年提出的分类方法,根据药物作用的电生理特点,将抗心失常药物分为四大类,即钠通道阻滞剂、β阻滞剂、延长动作电位时程剂(钾通道阻滞剂)和钙通道阻滞剂。除此之外的药物均可视作为非抗心律失常药物。

(一)钠通道阻滞剂

    钠通道阻滞剂的作用机制主要是抑制INa,故又称为膜稳定剂或快通道阻滞剂。这类药物又进一步分为Ia、Ib和Ic三个亚类。

    Ia类抗心律失常药物的代表性药物有奎尼丁、普鲁卡因酰胺、丙吡胺等。其作用特点是抑制钠通道,有明显延长心肌细胞有效不应期,延长心室复极时程的作用。这类药物的心脏电生理效应为抑制传导的速度,消除折返机制,抑制自律性。

    Ib类抗心律失常药物的代表性药物有利多卡因、慢心律、苯妥英那等。作用特点是对Na+内流抑制作用弱,对K+外流影响大,对心肌复极不产生影响,是临床上治疗室性心律失常的常用药。苯妥英那对洋地黄性心律失常有特效,可以抑制洋地黄中毒时出现的触发活动,并可改善洋地黄中毒时伴随的传导阻滞。

    Ic抗心律失常药物的代表性药物有氟卡胺、英卡胺、普罗帕酮等。作用特点是具有较强的钠通道抑制作用,对心肌自律性及传导性有较强的抑制作用,明显延长有效不应期,对消除激动和传导异常均有作用。

(二)β阻滞剂

    β阻滞剂主要通过竞争性阻滞心肌细胞β肾上腺素能受体发挥抗心律失常作用。代表性药物有心得安、氨酰心安、倍他乐克等。通常心脏β受体受外源或内源{BANNED}感胺**时,使Ca2+内流增加,I Ca增加,促使各种异常自律机制(包括触发活动)的形成。同时降低K+外流,使位相自动除极速率加快,提高心室自律性;而最大舒张电位的降低可使兴奋性传导减慢,产生折返导致心律失常。

    β阻滞剂的抗心律失常机制主要是抑制心脏的自律性,包括正常或自律性过高或异常自律性机制的形成,具有细胞膜稳定性作用和提高心室致颤阈值,减少缺血所致室颤和室速。

(三)钾通道阻滞剂

    钾通道阻滞剂的代表性药物有胺碘酮、溴苄胺、索他洛尔、多菲利特等。此类药物的主要作用机制为抑制电压依赖性钾通道,因心肌复极过程受抑故电生理表现为动作电位时程延长,尤其是心房心室肌、浦氏纤维。

(四)钙通道阻滞剂

    钙通道阻滞剂的代表性药物有维拉帕米及硫氮卓酮。这类药物的电生理特点是通过阻滞心肌细胞L型钙通道,从而使ICa-L下降。电生理表现为窦房结合房室结舒张期慢反应细胞自动除极斜率下降,除极阈值升高,动作电位上升速率下降,动作电位时程延长。

二、心律失常药物面临的问题

    在临床实践中逐渐发现,传统的抗心律失常药物的抗心律失常作用有限,而其负面的作用却日益显现,包括其致心律失常作用和负性肌力作用,因此心律失常的药物治疗陷入两难的境地。

(一)促心律失常作用和负性肌力作用

    人们对抗心律失常药物的致心律失常作用早有认识,早在1785年英国医生Withering就报告了药物可致心律失常作用。治疗快速心律失常可致缓慢性心律失常;治疗简单的心律失常反而引起复杂性心律失常;甚至不恰当的治疗可导致致命性心律失常。但真正影响和改变人们对心律失常药物治疗策略的是上世纪的八十年代末和九十年代初以IMPACT、CAST-1、CAST-2试验为代表的循证医学证据。

    IMPACT试验应用美西律观察心肌梗死后病人630例,观察12个月,死亡率7.6%,比安慰剂组的4.8%要高。CAST-1试验观察英卡因、氟卡因对2000多例梗塞后病人≥6个/小时的室早,≤15个无症状的室速,左室EF≤40%,观察16个月后,其心律失常致死或心性停搏的死亡率较安慰剂组高出3倍。其他心脏病的死亡率也高。起初CAST-1试验的抑制心律失常与患者的预后相分离的现象归结于英卡因、氟卡因的致心律失常作用和负性肌力作用。但之后进行的CAST-2试验应用致心律失常作用和负性肌力作用相对较小的莫雷西嗪进行了观察,结果却是相同的。该试验的病例数1325例,14天早期死亡率,用药组死亡率17%,安慰剂组3%,长期观察组也未见能降低死亡率。这些研究彻底改变了心律失常药物治疗的策略,同时也揭开了循证医学热潮的序幕。

(二)心脏外副作用

    I类药物的衰落给了III类药物崛起的机会。基础研究发现,心脏靠近心内膜的心肌细胞(内层细胞)、靠近心外膜的心肌细胞(外层细胞)以及两者之间的中层细胞(M细胞)的复极时程有差异。正常状态下M细胞的复极时程要明显长于内外膜的心肌细胞,这种差异称之为心肌的复极离散(度)。在某些病例情况下,如缺血、心衰,这种离散度就会增大,导致心律失常的发生。基础研究还发现,三层心肌细胞对抗心律失常药物的敏感性也是不一样的,尤其是在病理情况下。在现有的III类抗心律失常药物中除了胺碘酮外,其余的药物均使三层心肌的复极离散度增加,由此解释了它们的高致心律失常性。应用胺碘酮后三层的心肌细胞复极时程也是延长的,但是均匀性延长,复极离散度不增反减,故而尖端扭转型室速等恶性心律失常的发生率要远低于其他III类抗心律失常药物。但胺碘酮也不完美,其心脏外的副作用限制了他的应用(见表1)。

表1 胺碘酮的不良反应



不良反应
发生率(%)
诊断
处理
1~20
咳嗽,特别是胸片可见局限性或弥漫性浸润,提示间质性肺炎
一般需要停药;可考虑用糖皮质激素;偶尔于不良反应消失后可以继续用药;在没有其它选择的DLC0比用药前降低极少情况下、可以联合使用胺碘酮与糖皮质激素
胃肠道
30
恶心,食欲下降、便秘
减量可缓解症状
15~50
AST和ALT升高到正常的2倍
如考虑肝炎,应除外其他原因
<3
肝炎、肝硬化
停药或/和肝活检以明确是否有肝硬化
甲状腺
1~22
甲状腺功能低下
甲状腺素
<3
甲状腺功能亢进
糖皮质激素,丙基硫氧嘧啶或他巴唑,可能需要行甲状腺切除术
皮肤
<10
呈蓝色改变
解释,避光
25~75
光敏
避光
中枢神经系统
3~30
共济失调,感觉异常,末梢神经炎,睡眠障碍,记忆力下降,震颤
一般与剂量相关,减量可减轻或消除症状
眼睛
<5
光晕,特别是晚上
角膜沉着是正常现象,发生视神经炎时停药
1
视神经炎
>90
畏光,视觉模糊,角膜微粒沉着
心脏
5
心动过缓,房室传导阻滞
可能需要永久心脏起搏
<1
致心律失常
可能需要停药
泌尿生殖系统
<1
附睾炎,勃起功能障碍
疼痛可自行缓解


    注  DLCO:一氧化碳弥散功能

三、非抗心律失常药物的抗心律失常作用

    从上述可见,目前可供临床医生选择的抗心律失常药物不多,能用的药物其抗心律失常的净受益也不高,在某些特定病理状态下甚至是负受益,如CAST试验的结果。正是在这种两难的情景下才有了本文的话题——非抗心律失常药物的抗心律失常作用。

    通过循证医学和一些临床观察发现某些心血管活性药物与抗心律失常药物合用时,能协同其抗心律失常的疗效,这无疑是沙漠中的“农夫山泉”,给心律失常的药物治疗的策略和理念又带来了一次新的转折。其实这种新的理念几十年前就在我们的教科书中摆着,只是没有提到议事日程上来。放开我们的教科书,在心律失常章节的各种心律失常的治疗中明明白白地写着第一是治疗原发病,第二是去除诱因,第三才是抗心律失常药物的应用。这第一和第二种治疗就是现在所说的用非抗心律失常手段(包括药物)来抗心律失常,只是没有循证医学的支持。随着循证医学的发展,这种治疗心律失常的理念得以验证。AS抑制

    Yin YH等在177例孤立性阵发性房颤患者中随机研究了低剂量的胺碘酮单用(600mg/天一周,400mg/天一周,200mg/天维持)与低剂量的胺碘酮联合losartan(50mg/天两周,若无低血压反应,加至100mg/天,若出现低血压反应,再减少至50mg/天)或perindopril(2mg/天两周,若无低血压反应,加至4mg/天,若出现低血压反应,再减少至2mg/天)预防房颤复发的疗效。入组后6、12、18和24月经胸超声随访左房大小。14天至24月内12导联心电图或动态心电图检测。单用胺碘酮1年内AF复发率41%,Losartan加胺碘酮1年内AF复发率19%(P=0.006),perindopril加胺碘酮一年内AF复发率24%(P=0.04)。Losartan组和perindopril组相比无统计学差异(图1)。联合用药组左房直径也有所减小。

    炎症是房颤发生和维持的重要因子之一日益受到重视,从理论上讲,通过他汀类药物的抗炎作用,也许对治疗房颤有效。

    ARMYDA-3研究(Atorvastatin for Reduction of MYocardial Dysrhythmia After cardiac surgery)发现,心脏外科手术患者术前1周服用阿托伐他汀40mg/天能显著减少术后30天内房颤的发生率(35%比57%,P=0.003),房颤的发生率与患者的C-反应蛋白成正比,提示阿托伐他汀可能通过抑制患者术后的炎症反应而降低房颤的发生率。

    其他的非抗心律失常药物具有抗心律失常作用的包括胰岛素降低心衰病人新发放颤19%等等。

    总之,如同心衰的治疗策略由强心、利尿、扩血管向改善神经内分泌功能转化,非抗心律失常药物用来治疗或协助治疗心律失常的策略也将日益受到重视,并将得到越来越多的循证医学的支持。

作者:杨向军 来源:好医生


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