孕期血小板减少，常见知识总结

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概述：常规产检中有全血细胞检查，因而孕期血小板减少易于发现，其定义为：血小板计数＜150*109/L,孕期的发生率约为7-12%，其生理病理机制部分与妊娠相关，部分是严重疾病的表现，并对母胎造成潜在危害。相对而言，妊娠期（特异性）血小板减少通常是良性的，不会增加母胎风险。

背景：与其他出凝血障碍以淤青为常见首发临床表现不同，血小板功能障碍以及血小板减少主要引起黏膜腔的出血，最常见的临床表现为：瘀点、瘀斑、鼻衄、牙龈出血以及月经量过多，关节腔内出血并不常见，威胁生命的大出血属于少见，但其发生通常与血尿、消化道出血以及罕见的颅内出血有关。

血小板减少的定义：非孕期的血小板正常范围为165-415*109/L，孕期血小板减少的经典定义为＜150*109/L，随着孕周增加，血小板的实验室计数存在生理性的缓慢下降，晚孕期孕妇的血小板水平要明显低于其非孕期水平，因而该并以并不具有显著的临床意义。在2项纳入11,000例孕妇的前瞻性观察研究中，血小板计数的95%阈值期间的下限为116~123*109/L。为了减少自发出血的风险，共识推荐对血小板＜10*109/L的人输注血小板，而对于需要进行中到大型手术的病人，血小板应＞50*109/L。

孕期血小板减少的鉴别诊断

血小板减少由血小板破坏增加和/或血小板生成减少引起。而孕期大多数由血小板破坏增加导致，主要机制涉及免疫相关性破坏，异常的血小板激活以及由过量出血导致的消耗性减少。孕期血小板生成减少主要与骨髓造血异常以及营养相对匮乏有关。孕期最常见的血小板减少的原因为妊娠期（特异性）血小板减少，约占80%。

孕期血小板减少的原因
妊娠期血小板减少
妊娠期高血压疾病
先兆子痫
HELLP综合征
原发免疫性血小板减少
继发性免疫性血小板减少
抗磷脂综合征
系统性红斑狼疮
感染（HIV、丙型肝炎病毒、巨细胞病毒、幽门螺杆菌）
药物相关性血小板减少（肝素、抗生素、抗癫痫药、**）
与系统疾病相关
弥散性血管内凝血
血栓性血小板减少性紫癜/溶血尿毒综合征
脾隔离症
骨髓造血障碍
先天性血小板减少

鉴别诊断1. 妊娠期（特异性）血小板减少

妊娠期血小板减少亦称之为孕期偶发血小板减少，占孕期血小板减少的多数，孕期发生率约为5-11%其机制仍不明确，可能原因主要是血液稀释以及血小板清除的增加。其主要特征为：1.起病于中孕中期或者晚孕期，血小板计数通常＞75*109/L（极少数病例报道有低至43*109/L）；2.通常没有异常出血史或者其他症状；3.孕妇在非孕期没有血小板减少的病史；4.在产后1-2个月血小板水平恢复正常；5.妊娠期血小板减少中胎儿或者新生儿（脐血）血小板减少的风险极低，报道的发生率为0.1%-1.7%。此外，小规模的前瞻性研究表明，妊娠期血小板减少在后续的妊娠期间可能再次发生，但复发率不明确。因此，妊娠期血小板减少并不会增加母胎出血风险，并且在产后自发恢复。然而，妊娠期血小板减少是一个除外诊断，并不能通过某种实验室检查方法确证。

鉴别诊断2. 先兆子痫

先兆子痫占孕期血小板减少病因的5-21%。孕期新发高血压以及血小板计数小于100*109/L是重度先兆子痫诊断的血液学指标。除非患者发生了血管内弥散性出血，一般显著的临床出血是少见的。对于发展为HELLP（hemolysis,elevated liver enzymes,and low platelet count）综合征的孕妇，微血管病病性溶血会导致显著的先兆子痫孕妇血小板减少。

有关先兆子痫孕妇血小板减少的原因仍不明了，可能主要与异常血小板激活以及血小板消耗增加相关。先兆子痫的孕妇还可能有血小板功能不良，即便是在血小板计数正常的患者，值得注意的是，血小板减少可能发生在先兆子痫出现典型临床症状之前。

妊娠期高血压相关疾病孕妇的新生儿血小板减少风险有增加（1.8%）。然而，主要的研究对象为早产儿，并且60%的新生儿为SGA，除外孕妇血小板减少的影响，早产以及IUGR是新生儿血小板减少的***危险因素。其他有关先兆子痫伴血小板减少的足月孕妇的观察性研究中，并没有报道新生儿血小板减少的相关性。

鉴别诊断3. 免疫相关性血小板减少

孕期免疫相关血小板减少可以大致分为2类：1.胎儿-新生儿同种免疫性血小板减少；2.孕妇原发性免疫性血小板减少（特发性血小板减少，ITP）。前者不会导致孕妇血小板减少，但是血小板减少相关颅内出血的主要原因，相比之下，ITP会同时影响孕妇以及胎儿。经过恰当的临床管理，两者的预后都可以很好。

（1）孕妇免疫性血小板减少

免疫相关血小板减少主要有血小板生成减少以及T细胞介导的免疫破坏增加有关。ITP缺乏特异性体征、症状以及诊断试验，也是作为一种除外性的诊断。主要特点为：1.孤立性的血小板减少，不存在其他病因，国际血液学工作组将ITP定义为：原发性ITP为获得性的免疫介导的孤立性血小板减少，且不存在其他病因或者促发因素。而继发性ITP主要包括由于潜在疾病或者药物暴露导致的免疫性血小板减少。根据发病时间分为新发（持续时间为3-12个月）以及持续性/慢性（持续时间≥12个月）。其发病率估测为1/1000~10，000次妊娠。

有关怀孕对ITP病程影响的研究主要来源于回顾性的观察研究数据。在2项共纳入237例妊娠合并ITP的研究中，66-91%的孕妇孕期没有出血相关症状，在发生出血事件的孕妇，92%为轻到中等程度出血（主要为皮下和/或粘膜出血）。50%的孕妇分娩时的血小板水平较早孕期至少减少30%，其早孕期血小板范围为85~110*109/L。孕妇的抗血小板IgG抗体可以通过胎盘，进而造成胎儿/新生儿血小板减少。回顾性的病例报道妊娠合并ITP孕妇有25%的新生儿血小板水平＜150*109/L，没有发现分娩时孕妇血小板水平与新生儿血小板水平的相关性。根据血小板计数、出血的症状或者体征判断，将近8%-15%的新生儿需要进行有创干预。尽管其合并新生儿血小板的风险较高，与ITP相关的新生儿严重出血事件仍属少数（＜1%），合并血小板减少的胎儿/新生儿在产后血小板水平通常会下降，并在2周内达到最低水平。

（2）胎儿-新生儿同种免疫性血小板减少

同种免疫性血小板减少与Rh血型不合相关的新生儿溶血相类似，主要由孕妇对胎儿血小板抗原产生了抗体，抗体经过胎盘进而引起血小板破坏增加。大规模的前瞻性筛查研究表明，其发生率约为1/1000~3000次活产，并可导致危及胎儿/新生儿生命的严重并发症。与红细胞同种免疫不同的是，胎儿-新生儿同种免疫性血小板减少通常在第一次怀孕即可发生，并且大多数的典型临床病例也是在初次妊娠/分娩时被发现。

在典型案例中，孕妇的血小板计数是正常的，并且其妊娠过程、产程、分娩都不会与其他低风险孕妇有任何区别。然而新生儿常伴有严重的血小板减少引起的症状或者在产后数小时内进一步进展。罹患儿通常在胎先露部分有广泛的瘀点和瘀斑。各器官出血以及静脉穿刺或包皮环切后的出血也常发生，其中最严重的并发症为颅内出血，发生率约占胎儿-新生儿血小板计数＜50*109/L的15%，上述出血约52%发生在宫腔内，在产前可通过超声检查发现。其影像学表现可以为脑室内出血、脑室旁出血或者脑实质出血。而ITP导致的新生儿颅内出血及其少见，并且通常发生在新生儿阶段。

由呈多态性的等位基因决定的血小板表面糖蛋白抗原系统主导了胎儿-新生儿同种免疫性血小板减少的发生。已经有统一的人类血小板抗原（Human Platelet Antigen,HPA）命名方法，主要由数字区别特定的抗原簇而由小写字母“a”或者“b”区别等位基因。至今总有超过15种公认的血小板抗原，其中一部分抗原可导致同种免疫致敏以及胎儿疾病，主要报道发生于高加索人种的HPA-1a（包括P1A1和Zwa）。

由HPA-1a致敏导致的胎儿血小板减少通常发生在较早的孕期并且往往很严重。在一项包块107例胎儿-新生儿同种免疫性血小板减少的队列研究中（有97例是HPA-1a不合），在接受任何宫内治疗前，有50%的胎儿血小板计数＜20*109/L，其中检测孕周＜24w的46例中有21例胎儿血小板计数＜20*109/L。此外，该研究还显示血小板减少的速率在没有干预时可超过10 *109/L每周，然而由于血小板减少的速率难以预测，这种现象可能并非普遍存在。

胎儿-新生儿同种免疫性血小板减少的复发率极高，在与HPA-1a相关的血小板减少中，只要后续的胎儿携带相关抗原，复发率几乎为100%。因此，复发的风险主要与父方的等位基因相关。与红细胞同种免疫相似，再次暴露时的病情往往更重。

临床决策以及推荐

1. 孕妇血小板减少的诊疗流程

孕期血小板减少的鉴别诊断包括：妊娠期血小板减少、假性血小板减少、病毒感染、药物相关性血小板减少、先兆子痫、HELLP综合征、血栓性血小板减少性紫癜、溶血尿毒综合征、弥散性血管内凝血、系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征以及先天性血小板减少。要明确这些诊断需要基于详尽的病史、家族史、体格检查，要注重注意用药情况以及血压、是否有脾增大、病毒血清学检查以及合适的试验室辅助检查。

在评估孕妇血小板减少时需要进行外周血涂片以及全血细胞检查，**可以帮助除外全血细胞减少，外周血涂片可发现由血小板聚集引起的假性血小板减少。在鉴别由血小板生成减少还是血小板消耗过多时，孕期通常不做骨髓活检。有多种检测血小板相关（直接）抗体以及循环（间接）抗体的方法。尽管大多数ITP的孕妇存在血小板直接抗体水平升高，少数存在血小板间接抗体水平升高，却并不推荐对血小板减少的孕妇进行常规血小板抗体检测。值得注意的是，血小板抗体的检查缺乏特异性，并且标准化程度不高，各实验室之间也存在广泛差异。此外，并不能通过血小板抗体检测来鉴别ITP和妊娠期血小板减少。

如果除外了药物以及疾病继发引起的血小板减少，早中孕期血小板减少最常见的原因为妊娠期血小板减少或者特发性血小板减少。妊娠期血小板减少通常发生在稍晚的孕周，没有任何出血史且血小板计数在100~149*109/L，通常是妊娠期血小板减少，血小板计数＜100*109/L更倾向于ITP,血小板计数＜50*109/L时，ITP的可能性极大。在晚孕期或者产后突然发生的血小板明显减少时，应该考虑先兆子痫，血栓性血小板减少性紫癜、溶血尿毒综合征、急性脂肪肝以及DIC，尽管ITP也可有此临床表现。

2. 妊娠期血小板减少的产科管理

妊娠期血小板减少并不会增加孕妇出血或者胎儿血小板减少的风险。因此通常不需要考虑剖宫产或者检测胎儿血小板水平。除了定期随访血小板水平，并不需要做任何干预，对于监测的频率没有循证方面的推荐，因而随访的计划由医生的临床决策而定。多数情况下，孕妇在临产后才发现有血小板减少，但如果是在产前及发现血小板减少，专家推荐在早至34w就每周检测监测血小板。在产后，也推荐在1~3个月内进行血小板检测以确定血小板水平是否恢复。

3. 是否需要治疗先兆子痫相关血小板减少？

与重度子痫前期或者HELLP综合征相关的血小板减少（＜100*109/L）的主要治疗方法就是终止妊娠。尽管有通过其他方法纠正血小板减少，但往往不使用，鉴于先兆子痫的病理生理机制，分娩是唯一根治方法。除了争取使用皮质类固醇激素促胎肺成熟的时机以及特定的早产，先兆子痫继发的血小板减少是终止妊娠的指征之一，分娩方式主要由孕周、胎位、宫颈条件、以及孕妇以及胎儿的情况决定。

先兆子痫相关血小板减少导致的大出血并不常见，然而手术部位的渗血比较常见，在血小板＜50*109/L或者可疑存在DIC的孕妇，通常需要输注血小板来改善凝血功能。由于在这些孕妇存在血小板破坏的增加，输注效果可能欠佳。因此，一般仅在存在活跃性出血时才进行血小板输注，然而当需要进行剖宫产时，避免术中大出血风险，建议术前血小板水平应＞50*109/L。

在产后24-48小时内血小板水平通常会继续下降，继而迅速的回升，大多数患者在产后2-6天血小板都将＞100*109/L。尽管十分罕见，如果产后血小板持续减少，应当考虑尤其他疾病引起。按理说，皮质激素以及产后刮宫会对重度子痫前期以及HELLP相关的血小板减少有一定的治疗作用，现有的研究并没有发现这些治疗措施对孕妇病残结局的改善。

4. 免疫性血小板减少孕妇的治疗时机？

ITP孕妇的治疗目标主要是减少局部麻醉或者分娩过程中的不良出血事件。ITP孕妇的血小板功能是正常的，所以不强调血小板计数维持在正常水平。在非分娩期，对ITP的处理同非孕妇的处理，其原则主要基于临床经验以及专家共识。并没有ITP孕妇的血小板最低阈值的循证支持。治疗通常在出现典型出血症状、血小板计数＜30 *109/L或者在特定操作前。在分娩前，ITP的处理主要由孕妇出血风险决定，推荐在进行硬膜外麻醉时，血小板计数应＞80*109/L，而剖宫产术前应＞50*109/L。

5. 孕期免疫性血小板减少的治疗方法

皮质类固醇激素或/联合静脉内免疫球蛋白是孕妇ITP的一线治疗方法。但专家推荐使用疗程长达21天的皮质类固醇激素作为标准的初始治疗方案，根据孕妇出血严重程度以及是否复发以及潜在的副作用进行个体化的衡量。针对足疗程初始治疗后持续性的或者复发性的血小板减少患者，并没有循证学支持如何进行序贯治疗。

对ITP的成人，通常推荐初始治疗采用**0.5-2mg/kg的剂量。并没有相关数据研究孕妇以及非孕妇的治疗的异质性，共识推荐对孕妇采用低剂量（10-20mg/d）的初始治疗方案，然后在血小板水平到达理想值时逐渐减量并以低剂量维持。初始反应通常发生在用药的4-14d后，在1-4w后到达血小板的高峰平台。推荐至少在维持使用至少21d后进行逐步减量，直至能够维持在避免严重出血事件的最低剂量。

静脉内免疫球蛋白（IVIG）通常用于对皮质激素反应不佳、使用皮质激素有严重副反应以及需要迅速升高血小板的情况。IVIG的初始剂量为1g/kg并且为单次使用，通常在2-7d上升并且在2-7d达到上升的平台，IVIG的获得性有限并且花费昂贵，有必要在使用前进行专业的咨询。

对于一线治疗失败的ITP患者可考虑脾切除。脾切除是唯一使ITP患者在长达1年甚至更长时间获得缓解的唯一治疗方法。由于技术上的困难性以及对胎儿的潜在风险，通常避免在孕期进行脾切除，如果需要，仍可考虑在孕期进行该手术，最佳的手术时机在中孕期。至于有关开腹还是腹腔镜的手术路径选择，缺乏相关研究数据。

仅当在控制危及生命的大出血或手术前推荐进行血小板输注暂时缓解。并且输注量要为常规输注量的2~3倍，同时使用高剂量的皮质激素或者IVIG。输注后血小板仅可短时间维持。对于其他在非孕期使用的药物，例如细胞毒药物（环磷酰胺）以及免疫抑制剂（环孢素）等在孕期的安全性没有得到充分评估，并且可能对胎儿造成潜在危害。

此外，专家共识建议对ITP获得缓解并且没有症状的孕妇，应在早中晚孕期分别评估血小板水平，对于血小板减少的ITP孕妇评估应更密，并且应当避免非固醇类类解热阵痛药物以及避免创伤。

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此消息发自iPhone版诊疗助手