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***减少对萘普生敏感的骨关节炎疼痛患者的萘普生剂量
---随机,双盲,安慰剂对照的研究
此项试验证实以萘普生治疗骨关节炎疼痛的患者,联合使用***可以减少萘普生的剂量而不影响镇痛效果。
对患慢性疼痛性骨关节炎的患者来说,镇痛治疗的目的在于缓解症状,从而使患者继续日常活动。镇痛治疗早期通常建议使用对乙酰胺基酚。如果不能达到充分镇痛,可使用非甾体类抗炎药(NSAIDs)。许多服用NSAIDs的患者疼痛获得缓解且无不可耐受的不良事件发生。然而,长期服用NSAIDs可能会引起一些潜在的严重不良事件,包括胃肠道出血和肾衰。控制NSAID的剂量可降低这些不良事件的发生率。
***,一种中枢性镇痛剂,适用于治疗中度-中等偏重度疼痛。***至少有两种作用方式:结合μ-**受体;抑制去甲肾上腺素及5-羟色胺的再摄取。***不抑制前列腺素的合成,因而不会导致一般与NSAIDs相关的严重不良事件。***已证实对骨关节炎的红肿有效且在治疗骨关节炎疼痛上和布洛芬的疗效相同。
尽管目前美国风湿学会治疗膝关节骨关节炎的方针采用在短期内使用μ-**受体拮抗剂,但关于***滥用率低的资料提示它可用于慢性疼痛的长期治疗。自***开始在美国上市以来,***的滥用率是每100,000名患者中有1.5例以下。这说明***可以代替NSAID用于使用布洛芬不能充分镇痛的骨关节炎患者。
本研究的目的是证实对于需较高剂量的萘普生来治疗由骨关节炎引起的慢性膝关节疼痛的患者来说,如果显著减少萘普生的使用剂量而不能缓解疼痛时,使用***是否可使患者获得充分缓解。
一、患者和方法
(一)试验设计
这是在20个研究中心进行的随机,双盲,设安慰剂对照的试验。分为2期:一个5周的选入期和一个8周的双盲期(图1)。要求进入试验的患者其模拟量表(VAS)的疼痛评分<80mm(100mm量表)。在1周的药物清洗期结束后,若疼痛不可忍受则可退出,疼痛评分≥40mm或较其清洗期前的评分高出20mm以上的患者可继续进入选入期。
在其后一周,患者接受萘普生250mg每日2次治疗。该周结束后,VAS评分<20mm的患者退出试验。其余的患者接受萘普生500mg每日2次治疗。开始萘普生1000mg/天治疗后2周进行VAS评分,以作为进一步进行疗效评价的基础VAS评分。在选入期的最后一周,所有患者接受***200mg/天与萘普生1000mg/天的联合治疗。
完成选入期并愿意继续参加试验的患者进入双盲期。在每个中心,患者被随机分配或继续用***200mg/天或服用安慰剂并联合使用萘普生。根据患者的基础VAS评分(萘普生1000mg/天治疗的第二周末的评分)进行随机分层。VAS评分<40mm及较清洗期末VAS评分低20mm以上的患者为萘普生缓解者,其余所有的患者为萘普生非缓解者。
在8周的双盲期间,萘普生的起始剂量为750mg/天。这一剂量每2周减少250mg。萘普生剂量的减少使用单盲法(即患者不知道他们所接受的萘普生剂量)。***或安慰剂的剂量在双盲期间保持不变。
每2周进行一次随访。研究计划由各中心的伦理委员会批准,所有患者均需签属知情同意书。
(二)患者选择标准
膝关节骨关节炎症状(疼痛)持续达1年以上的45岁或以上的患者,和服用固定剂量(日剂量=25%)的任何NSAID30天以上的患者则可以进入试验。骨关节炎的诊断经膝关节X光片骨赘证实。
有以下任何情况的患者需排除:风湿性关节炎,纤维肌痛,强直性脊柱炎或痛风;膝关节关节内注射皮质醇;大的创伤,感染,明显的膝关节无血管坏死。已知对***或NSAIDs禁忌症患者,血清肌酐>1.5mg/dl,服用华法林,锂,氨甲蝶呤,单胺氧化酶抑制剂,镇静催眠剂的患者或已知有滥用史的患者也排除在试验之外。
(三)用药
在选入期患者以开放标记的萘普生250mg每日2次治疗1周,继而以萘普生500mg每日2次治疗3周。在选入期的最后一周加用开放标记的***,从50mg/天逐渐增至200mg/天。在双盲期,患者被随机分配用***200mg/天或相应的安慰剂治疗。在双盲期,萘普生的起始剂量为750mg/天。萘普生的剂量每2周减少250mg。除试验用药物外不允许使用其他镇痛药物或治疗方法。
(四)疗效评估
每次临床随访,要求患者在100-mm的VAS量表上对过去的48小时里膝关节的疼痛定级,试验的双盲期中疼痛未充分缓解的定义为1)VAS评分≥40mm及较基础VAS评分升高20mm以上,或2)患者报告有任何时候疼痛未充分缓解。
主要的疗效终点指标为萘普生最小有效剂量(MEND)。因疼痛未充分缓解而终止双盲期试验的患者给予与可以缓解疼痛的末次萘普生剂量(当前萘普生日剂量加250mg)相等的MEND。因除缺乏疗效外的原因而终止双盲期试验的患者给予与末次萘普生日剂量相等的MEND。
(五)安全性评价
主要根据在选入期和双盲期使用***的所有患者的不良事件做安全性评价。鼓励患者自发报告任何不良事件或回答问题“自上次随访后你的健康状况如何?”每次随访记录生命指征。
(六)统计分析
用3因素方差分析(研究地点,随机化前对萘普生的缓解,治疗组)对治疗(***或安慰剂)和缓解状态间的相互作用做分析。在10%水平评价显著性。如果缓解者和非缓解者之间的治疗效果显著不同,则***组和安慰剂组间MEND的差异分别在缓解者和非缓解者内部5%显著性水平做F检验。对所有随机分配使用研究药物并做出1项以上双盲疗效评价的患者做分析。
效能计算的假设为:30%安慰剂治疗的患者和55%***治疗的患者可以停用萘普生。那么,如在双侧5%显著性水平下出现显著性差异,获得80%效能的话,则安慰剂组和***治疗患者数均需要有60人。在对萘普生缓解组和非缓解组进行计算时,这样本量将加倍。 |
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