病毒性肝炎血小板减少的发病机制与治疗进展

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病毒性肝炎在我国相当常见，乙型肝炎病毒 (HBV) 和丙型肝炎病毒 (HCV) 感染者分别为 2000 万和 560 万。肝炎患者的血小板减少发生率为 10.6%-17.7%，HCV 比 HBV 更易发生血小板减少（发生率分别为 17.7% 与 13.1%）。美国大规模统计资料显示，HCV 患者的免疫性血小板减少症发生率为 30.2/10万，而在无病毒性肝炎者为 18.5/10万。


另一方面，免疫性血小板减少症患者肝炎病毒感染率也高于其他人群，20%的免疫性血小板减少症患者伴随 HCV 感染。我国有学者报告，免疫性血小板减少症患者的 HBsAg 阳性率为 14.7%，健康对照组为 9.5%。


鉴于肝炎病毒感染与血小板减少密切相关，美国血液学会原发免疫性血小板减少症 (ITP) 诊治指南与国际 ITP 共识一致推荐对年长的血小板减少患者常规进行肝炎病毒检测。病毒性肝炎血小板减少与免疫性血小板减少症在发病机制与治疗上既有相同之处，又有很大的区别。


这个问题尚未引起足够的重视。临床医生往往简单地参照免疫性血小板减少症方案对病毒性肝炎血小板减少患者进行治疗。近年来在病毒性肝炎血小板减少的机制与治疗研究上取得了一些重要进展，综述如下。


一、病毒性肝炎血小板减少的发病机制


病毒性肝炎血小板减少的机制比较复杂，除并发免疫性血小板减少症外，还与多种因素有关。


1．免疫性血小板破坏：肝炎病毒（特别是 HCV）感染可引起机体免疫系统紊乱，产生自身抗体并诱发混合型冷球蛋白血症、干燥综合征、关节炎与自身免疫性血小板减少等自身免疫性疾病。


Panzer 等用直接单克隆抗体俘获血小板抗原技术 (MAIPA) 检测了 48 例 HCV 患者的抗血小板膜糖蛋白 (GP) 抗体，阳性率达 66%（以抗 GPⅢa 为主），抗病毒治疗后抗体减少或消失。这表明 HCV 与抗血小板膜 GP 抗体的产生直接相关。


有人进一步研究其分子机制发现，HCV 能与血小板膜 CD81 受体特异性结合形成新的抗原，机体产生的抗 HCV- CD81 复合物抗体导致血小板破坏。此外，Zhang 等通过噬菌体展示肽库扫描技术发现 HCV 的 coreenvelope 1 结构与血小板 GPⅢa 的 49-66 氨基酸序列有高度的同源性，HCV 血小板减少患者的血清与 core envelope 1 高亲和性结合。


他们在动物实验中证实，NZB/WFI 小鼠在注射重组 core envelope 1 蛋白后产生了相应抗体，同时发生血小板减少。这说明 HCV 的 core envelope 1 通过与血小板 GPllla49-66 的类似结构，产生抗血小板的交叉抗体，引起血小板减少。


2．肝炎病毒对骨髓的抑制：E1 Barbary 等在慢性 HCV 感染者的骨髓体外短期巨核前体细胞培养中发现，巨核细胞集落形成单位 (CFU-meg) 受到抑制，且抑制程度与血小板计数以及血清 TPO 水平呈正相关。de Almeida 等研究结果表明，60% 的 HCV 感染者有血小板减少，而阴性者仅 35% 有血小板减少，这表明 HCV 与血小板减少直接有关。


3．脾功能亢进：慢性肝炎患者往往伴有不同程度的脾脏肿大，在合并肝硬化时更为显著。门脉高压所致的脾脏淤血是脾脏肿大的主要原因。大量血小板在脾脏淤滞，同时脾功能亢进时单核一巨噬细胞增生活跃，吞噬血小板能力增强。肝炎患者的脾脏大小与外周血血小板计数往往呈负相关。


长期以来人们一直认为脾功能亢进是病毒性肝炎患者血小板减少的主要原因，但有些患者无明显脾肿大，而大约 1/3 脾肿大患者的血小板计数基本正常，部分患者在脾切除后血小板计数也未能恢复正常，因此脾肿大并不是肝炎患者血小板减少的唯一原因。


4．TPO 合成减少：TPO 主要由肝细胞合成。TPO 通过与骨髓巨核细胞系的 TPO 受体 (c-Mp1) 结合，促进巨核细胞的生长、成熟以及血小板生成。肝细胞合成 TPO 减少导致了外周血血小板的减少。在肝脏破坏或肝细胞功能受损时 TPO 水平与血小板计数均明显低于正常，并与肝脏受损程度相关。


Olariu 等对 HCV 伴血小板减少患者进行了综合分析，发现在血小板轻度减少时以血小板免疫性破坏为主，而血小板严重减少往往是由于血小板免疫性破坏与骨髓巨核细胞抑制共同作用的结果，血小板减少的程度与肝酶水平、病毒负荷以及肝纤维化密切相关。


二、病毒性肝炎血小板减少的临床特点


病毒性肝炎伴血小板减少相当常见，主要发生在中老年患者。血小板计数通常为轻或中度降低，仅个别患者低至 10×109/L。血小板减少的程度与肝脏损害以及纤维化的严重性直接相关。病毒性肝炎血小板减少的临床表现与免疫性血小板减少症相同，以皮肤瘀点瘀斑、鼻出血与齿龈出血为主。


一般认为，HCV 并发 ITP 患者的出血可能性低于不伴 HCV 者，但发生严重出的患者比例 (25%) 高于后者(10%) 。我国的资料显示这两组患者在血小板计数与出血程度上没有差异。


三、病毒性肝炎血小板减少的治疗


ITP 的治疗较为单一并已规范化。由于病毒性肝炎血小板减少牵涉到肝炎与血小板减少两方面的问题，对其中一方面的治疗可能加重另一方面的病情，临床医生往往处于两难的选择，增加了治疗上的困难。


1．糖皮质激素：糖皮质激素是 ITP 的主要一线药物，但对病毒性肝炎伴 ITP 患者的效果相对较差，有效率约 50%。长期使用糖皮质激素会使肝炎病毒**趋于活跃，加重肝脏损害。


Rajan 等用**治疗 HCV 阳性血小板减少患者，7 例患者中有 6 例 HCV 病毒数量增加伴肝酶升高，2 例有血清胆红素增高。因此临床医生对病毒性肝炎血小板减少患者采用糖皮质激素治疗应慎重考虑，对血小板计数≥30×109/L 且出血倾向不严重的患者尽量避免应用糖皮质激素。


2．静脉丙种球蛋白 (IVIG)：IVIG 抑制单核巨噬细胞清除包被抗体血小板的作用；按 ITP 常规剂量 1.0 g.kg-1.d-1，连用 2d，可使 2/3 的病毒性肝炎伴 ITP 患者血小板数上升，但仅维持 1-2 周，故主要适用于重症患者。


3．免疫抑制剂：用于治疗慢性 ITP 的免疫抑制剂（如环磷酰胺、硫唑嘌呤、CsA、霉酚酸酯、利妥昔单抗）均对肝脏有毒性作用，并可能促使肝炎病毒**。


这类药物不推荐作为病毒性肝炎伴 ITP 患者的常规治疗，仅用于有明显出血的顽固性病例。脾切除对部分顽固性病毒性肝炎伴 ITP 患者有效，但应结合肝功能、肝硬化与门脉高压等因素综合考虑后再确定是否需要手术。


4．抗肝炎病毒治疗：干扰素α通过增加机体 NK 细胞的数量与功能抑制肝炎病毒的**，具有抗病毒、免疫调节和抗肝纤维化作用，是目前治疗慢性病毒性肝炎首选的药物之一。干扰素α主要通过加强肝炎病毒的灭活与减轻肝脏炎症反应，有助于血小板生成的恢复。但干扰素本身对骨髓有直接抑制作用，可引起血小板减少。


因此干扰素对病毒性肝炎伴 ITP 是一把双刃剑。部分活动性肝炎患者因血小板水平过低不适合抗病毒治疗或在抗病毒治疗过程中因血小板减少不得不减量或停药。Iga 等用干扰素α治疗 22 例 HCV 并发 ITP 患者，其中 12 例患者 HCV RNA 水平降低、肝功能改善，同时血小板计数升高；其他 10 例未见抗病毒效果患者的血小板减少加重。


这说明干扰素α只有在发挥抗病毒作用的同时才能使血小板计数增高。也有人提出，较长时间 (24 周) 干扰素治疗升高血小板的作用效果比短时间（4-16 周）用药更明显，疗效持续时间也更长。值得注意的是，干扰素在个别患者可能造成严重的血小板减少与出血，停药后可恢复正常。


此外，利巴韦林也是一种广泛应用的抗病毒药物。干扰素与利巴韦林联合用药有协同作用，已成为病毒性肝炎标准的治疗方案，在多数患者可以有效地清除病毒。综合分析资料表明，单用普通干扰素对慢性 HCV 患者的持续病毒学应答率 (sustained virological response，SVR) 为 14%，单用聚乙二醇干扰素患者的 SVR 为 31%，而干扰素与利巴韦林联合用药患者的 SVR 达 55%。


5．TPO 类似物：血小板白身抗体不仅造成血小板过度破坏，还可导致骨髓巨核细胞增殖和成熟障碍，使血小板生成减少。TPO 通过**巨核细胞成熟增殖与血小板生成使外周血血小板数增加。目前主要有两种 TPO 类似物，一种为重组的肽体制剂罗米司亭 (romiplostim)，另一种为小分子非肽类似物艾曲波帕 (eltrombopag)。


这两个药物均已成为慢性 ITP 重要的治疗药物。TPO 类似物对病毒性肝炎血小板减少也同样有效，使得一些因血小板减少无法用抗病毒药物的患者能接受治疗。


McHutchison 等用三种剂量 (30、50、75 mg) 艾曲波帕治疗 HCV 血小板减少，4 周后分别有 75%、79% 与 95% 的患者血小板计数明显上升，分别有 36%、53% 与 65% 的患者完成了干扰素与利巴韦林联合抗病毒治疗；而在未服用艾曲波帕对照组中仅 6% 患者完成抗病毒治疗。


在一个最新的多中心、随机对照与双盲法的Ⅲ期临床研究中，HCV 合并血小板减少的患者服用艾曲波帕或安慰剂，同时给予聚乙二醇化干扰素 a2a 与利巴韦林（ENABLE 1 方案）或聚乙二醇化干扰素α2b 与利巴韦林（ENABLE 2 方案），结果 ENABLE 1 治疗组 6g% 的患者 PLT 增高至 50×l09／L，未用艾曲波帕的对照组仅为 15%；ENABLE 2 治疗组的 81% 患者血小板数持续增高，对照组为 23%。此外，ENABLE 1 治疗组与 ENABLE 2 组各有 23% 与 1g% 的患者 HCV 病毒被控制，而对照组分别为 14% 与 13%。这个结果清楚地表明，艾曲波帕升高血小板的作用使原本不适合抗病毒治疗的患者可以接受干扰素治疗，提高了抗 HCV 的有效性，但个别患者因肝酶升高而被迫停药。美国 FDA 最近已正式批准艾曲波帕用于慢性 HCV 血小板减少。


四、结语


病毒性肝炎易并发血小板减少，而相当一部分 ITP 患者的发病与病毒性肝炎有关，因此对成人 ITP 患者均应做肝炎病毒的检测。病毒性肝炎血小板减少的发病机制比 ITP 复杂，也增加了治疗的困难，需要从抗病毒与治疗血小板减少两方面考虑，这两种治疗往往相互矛盾。


临床医生应重视病毒性肝炎血小板减少与 ITP 在治疗上的区别，根据患者的肝脏损害程度、病毒负载量、血小板水平、出血严重程度与药物不良反应等多种因素进行个体化处理。TPO 类似物与抗病毒药物联合治疗具有较好的效果，将会成为病毒性肝炎血小板减少治疗的主要方法。


文章摘自《中华血液学杂志》2014年7月第35卷第7期



(来源：中华血液学杂志 )