吡非尼酮可保护特发性肺纤维化患者肺功能

医**髓

　　Pirfenidone May Preserve Lung Function in Idiopathic Pulmonary Fibrosis

　　吡非尼酮可保护特发性肺纤维化患者肺功能

　　柳叶刀》(The Lancet) 5月14日在线发表的两项Ⅲ期随机安慰剂对照试验的结果表明，免疫抑制剂吡非尼酮可以在一定程度上延缓特发性肺纤维化(IPF)患者肺功能下降的进程(doi:10.1016/S0140- 6736[11]60405-4)。

　　IPF是一种进行性肺部疾病，通常会在5年内导致患者死亡，目前被视为一种“孤儿病”，可以选用的治疗很少。在美国杜克大学的医学教授兼肺病、过敏症、重症医学系主任Paul W. Noble博士的带领下，研究者在全球110个试验基地招募了779例年龄介于40~80岁的IPF男性或女性患者，这也是迄今为止在这类患者人群中开展的最大规模吡非尼酮试验。

　　这两项试验的设计较为类似，都是在72周的治疗期内评价不同剂量的吡非尼酮，主要终点为用力肺活量(FVC)占预计值百分比较之基线的变化。次要终点为无进展生存期和6分钟步行试验的结果。在第一项试验中，435例患者随机接受吡非尼酮2,403 mg/d、吡非尼酮1,197 mg/d或安慰剂。在第二项试验中，344例患者则随机接受吡非尼酮2,403 mg/d或安慰剂。

　　第一项试验表明，72周后吡非尼酮组患者的平均FVC下降了8.4%，而安慰剂组患者下降了12.4%。在第二项试验中，第72周时FVC变化的组间差异无统计学意义(吡非尼酮组下降9.0%，安慰剂组下降9.6%)，不过在前48周(P=0.005)以及所有试验时间点(P=0.007)的分析中吡非尼酮的疗效都较为显著。

　　两项试验的合并分析显示，较之安慰剂组，吡非尼酮使FVC下降≥10%的患者比例减少了30%，在临床实践中FVC下降≥10%被视为死亡的预测因子之一。无进展生存期分析显示，吡非尼酮使死亡或疾病进展风险下降了26%，第72周时6分钟步行距离的平均变化缩小了31%。此外，吡非尼酮组的总死亡率(19例，6%)低于安慰剂组(29例，8%)，与IPF相关的死亡率(12例，3%)也低于安慰剂组(25例，7%)，尽管这两项试验并非针对死亡率而设计，检验效能有限。

　　不过，在这两项试验中，吡非尼酮组不良反应的发生率均显著高于安慰剂组，包括恶心、消化不良、呕吐、厌食、光敏感、皮疹和眩晕。

　　研究者承认上述研究存在一定的局限性，比如所纳入的患者病情均为轻至中度，合并症较少，这意味着试验结果“不一定适用于更广范围的患者人群”。而且，“鉴于多重统计学检验没有进行校正，因此有可能过度阐释了试验结果”。此外，也没有评估治疗72周以后的安全性和耐受性。

　　希腊德谟克里特大学的Demosthenes Bouros博士在随刊述评中写道，吡非尼酮“可能适用于那些即便预期疗效不明显也愿意接受潜在不良后果的IPF患者。”成功治疗IPF“很可能需要联用以肺纤维增生的多个通路为作用靶点的多种治疗。” (Lancet 2011 May 14 [doi:10.1016/S0140- 6736(11)60546-1])。

　　基于这两项Ⅲ期试验的初步结果，2008年吡非尼酮在日本获准用于IPF的治疗，2008年2月欧盟药品管理局建议欧盟各国允许吡非尼酮上市。目前，吡非尼酮尚未获得美国FDA的批准用于IPF的治疗。本月早些时候，虽然专家小组以9：3的投票结果同意吡非尼酮上市，但FDA仍表示需要更多试验证据才能正式批准吡非尼酮。

　　该研究由吡非尼酮的生产商InterMune公司资助。InterMune公司参与了试验的设计、数据收集、数据分析、数据维护以及报告撰写。Noble博士声明担任InterMune的研究者之一，其余11名作者中除2名外均声明与InterMune存在关系或为InterMune公司雇员。Bouros博士声明无相关经济利益冲突。