治疗转移性结直肠癌 抗EGFR药物联合化疗需合理评价

冰*魔

靶向EGFR的单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌（mCRC）应用已多年。近年国际上西妥昔单抗和帕尼单抗的临床研究结果越来越令人困惑：靶向EGFR的药物，究竟是应该象EGFR-TKI那样单药应用，还是应如西妥昔单抗那样与化疗联合？
    靶向EGFR药物联合化疗是否存在最佳搭档？
    既往研究证实，靶向EGFR单抗的疗效与KRAS状态有关，KRAS状态能预测抗EGFR单抗的疗效。BRAF只是mCRC的预后指标，与西妥昔单抗疗效无关。但是，西妥昔单抗治疗mCRC的多项临床研究显示，西妥昔单抗联合伊立替康为主方案的治疗，无论是用于三线治疗的BOND试验、二线治疗的EPIC试验、还是一线治疗的CRYSTAL试验，都证实KRAS野生型患者能从这种联合治疗中获益，PFS、甚至OS有延长。但是，西妥昔单抗联合奥沙利铂为主方案尚缺乏用于三线治疗和二线治疗的临床研究证据。虽然OPUS试验证实，西妥昔单抗联合奥沙利铂一线治疗KRAS野生型的mCRC在缓解率和PFS上有获益，但OS未显著延长。后续COIN和NORDIC Ⅶ试验在PFS和OS方面均获阴性结果。据此，国外有学者认为西妥昔单抗与化疗联合可能存在最佳搭档。
    药物因影响信号转导调控而影响最佳治疗选择
    结直肠癌对西妥昔单抗耐药的机制为：抑制EGFR进而启动 Src 激酶介导的信号通路，从而绕过了细胞生长、存活对EGFR 的依赖。西妥昔单抗联合奥沙利铂为主方案的临床研究不能取得预期效果的原因可能就在于奥沙利铂能激活Src,导致西妥昔单抗不能发挥预期作用。国外的基础研究发现，抑制Src信号可增加肿瘤细胞对奥沙利铂的敏感性，但不增加对伊立替康活性代谢产物SN38的敏感性，这或许为西妥昔单抗联合伊立替康疗效更好的原因之一。有人在分析这种差异时指出，抗肿瘤药物的疗效取决于其对细胞凋亡的调控及诱导细胞损伤的分子。药物作用既可能仅影响Src基因，也可能对Src基因及其下游信号均有影响，进而导致可能对所有肿瘤细胞或仅对特殊的细胞有作用。奥沙利铂和伊立替康的作用机制不同，由于Src基因在调控细胞凋亡中起重要作用，导致药物对信号转导的调控作用非常复杂。
    小结
    回顾靶向EGFR的TKI吉非替尼，两项早期开展的Ⅲ期临床试验均证明，吉非替尼无论是与紫杉醇+卡铂、还是与吉西他滨+顺铂联合均未优于单纯化疗。因为靶向药物的毒副作用较小，所以一旦证实临床疗效后会较传统化疗药物更容易、也更快速通过审批上市。但是，正如靶向EGFR的单抗一样，多数靶向药物均需联合化疗药物，后续研究逐步揭示了前期研究的发现仅为靶向药物表象的一面，尚有诸多未知领域有待明确。所以，靶向EGFR单抗与不同化疗药物的联合是否具有不同的效应尚待探索。