熊利泽：围术期心脑保护新策略——缺血预处理【已回复】

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熊利泽：围术期心脑保护新策略——缺血预处理

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熊利泽：围术期心脑保护新策略——缺血预处理

心脑血管疾病是围术期“第一***”。2010年中国卫计委统计年鉴中指出，心脑血管疾病高风险人群危2.7亿，年死亡人数为331万，占总死亡人数的41％。在手术患者和非手术患者中，发生心肌梗死和脑梗死的死亡率不同。2007年N Engl J MED杂志的统计数字指出，手术患者心肌梗死的发生率为26％，非手术患者心肌梗死的发生率则为8％。2010年Lancet指出手术患者脑梗死的发生率为49％，是非手术患者死亡率（15％）的3倍以上。

围术期心脑保护的特点及相关研究

　　心脑对缺血极为敏感而且难以再生修复。目前，缺血性心脑损伤有效的防止措施包括阿司匹林、他汀类药物的使用；血管再通术比如介入、搭桥、溶栓治疗；使用心脑细胞能力代谢药物等。围术期外科患者心脑保护的措施非常有限，一般来说，包括保持血流动力学的稳定；麻醉过程要平稳；诱导插管的时候不要有血压的波动；术后镇痛完善；无呼吸抑制及缺氧；考虑可能的心脑保护药，例如选择对于心脑有保护作用的**物等。

　　从1996年开始，N Engl J MED、Lancet、BMJ、J Am Coll Cardiol 等杂志发表了许多高水平的论文，指出围术期使用倍他洛克是有效的。对高危患者来说，使用倍他洛克效果可能会更加明显，但是必须提前至少7天启动使用。虽然对于心脑保护的研究很多，但这些是不是最好的？这些文献更多的着重在对于心脏保护的研究，那么对于大脑灌注是不也值得研究呢？

　　最近，北京大学第一医院麻醉科吴新民教授等参与了POISE方案，采用前瞻性多中心、随机双盲、安慰剂对照研究，对择期冠心病或高危非心脏手术患者给予美托洛尔缓释片或安慰剂，观察从术前2～4 h至术后30天，维持HR 80～60 bpm，SBP≥100 mm Hg。结果显示，脑卒中的发生率对照组为0.5，而使用倍他洛克的治疗组则上升为1.0。这一结果提醒医师在临床思考中不要只局限于某一个方面，要考虑患者的整体情况。全世界范围内进行过各种类型的心脑保护药物的临床实验，最后结果要么没有效果要么就是会有副作用。

　　临床医师往往能够看到科学问题，却总找不到解决问题的突破口和切入点。早期研究蛋白质的功能，主要研究的就是蛋白质的磷酸化和去磷酸化。但是蛋白质的硝基化、亚硝基化、糖基化和乙酰化等方面，都是非常值得研究和探讨的，却很少引起注意。我们的研究人员就硫氧化还原蛋白（Trx）进行研究，提出Trx亚硝基化／硝基化的不同可能决定这个细胞在受损伤以后是存活还是凋亡。因此作为临床医师，要开拓思维，从不同角度思考问题。临床上习以为常的东西很多，稍加质疑其实就可以发现新的问题。例如，对于极化液（G-I-K）的使用，在上世纪60年代提出极化液里的钾元素最为重要而诞生了极化学说，70年代又提出葡萄糖学说，后来通过研究发现G-I-K如果没有胰岛素就会失去保护作用，最后发现胰岛素才是G-I-K中的主导因素而提出了胰岛素学说，甚至G-I-K葡萄糖学说的提出者都肯定了胰岛素学说。

缺血预处理的机制与临床应用

　　在缺血预处理脑中风的患者时，假如医师能够知道患者发生脑中风的时间，提前24 h或者48 h给患者制造亚致死性的缺血，那么患者的梗死灶就有可能缩小。这种现象就叫做缺血耐受现象，亚致死性缺血处理就叫做缺血预处理。然而这种现象可以用来研究，但在临床上是无法预见的。所以是否可以寻找一种非缺血预处理的方法？全世界有无数关于非缺血预处理的研究，在这些研究的基础上，我们根据临床上已经被安全使用的方法来替代缺血预处理的效果。因此，我们重点关注吸入**异氟烷、高压氧和电针。

　　首先，我们知道氧自由基是可以模拟缺血预处理的效果，那么高压氧是不是可以产生氧自由基？用高压氧的预处理是否可以模拟缺血预处理的效果呢？2002年，我们团队在Anesthesiology上发表对高压氧的作用机制研究的论文。然而国外的学者曾经提出质疑，如果高压氧有效，那么究竟是哪一部分有效？高压部分、高氧部分还是高压／高氧同时有效？在后来的补充试验中我们发现，高压氧预处理的脊髓保护效应与高氧有关。这一发现又激发我们进一步研究：既然这种预处理的保护作用和高氧有关系，那么是不是因为高氧产生了氧自由基，氧自由基使得机体产生了某些作用？经过研究我们发现，由于氧自由基**了机体，而机体就产生了清除氧自由基的物质，例如SOD、CAT。使用高压氧，无论是在预处理过程中还是在缺血再灌注的过程中，其保护作用都显著高于对照组。高厌氧预处理效应与抗氧化酶的活性增强有关。通过一系列研究，总结出非缺血预处理诱导缺血耐受的共同机制，如图1。

　　而在缺血再灌注的过程中，由于氧自由基的大量释放，氧化损伤引起缺血再灌注的损伤。那么高压氧的缺血预处理作用机制则为图2示。



　　高压氧的缺血预处理是由于氧自由基**了机体抗氧化酶的活性，使抗氧化酶活性提高；在缺血再灌注的过程中，清除氧自由基的能力由于抗氧化酶活性增强而提高，进而是氧化损伤减少。

　　其次，作为临床医师，必须考虑现实的硬件条件。比如高压氧并非普及到所有医院，而患者也不可能被集中到所有大医院。那么是否可以考虑相对比较简便的方法，比如吸氧。给患者吸纯氧，并放长吸氧时间，能否达到类似的效果呢？即长时间高浓度吸氧预处理，是否也可以产生类似高压氧预处理的保护作用？通过研究显示，长时间高浓度吸氧会因为产生大量氧自由基而产生氧中毒。接下来我们就考虑，是否可以通过调控吸氧时间，恰好产生氧自由基而不引起氧中毒？在2004年，我们在Canadian J Anesth上发表了关于长时间吸入纯氧可诱导脑缺血耐受的研究文章，试验是将动物放在纯氧下6 h、12 h、24 h，然后给动物制造缺血形成脑中风的模型，和对照组进行比对。试验结果发现，只有暴露在24 h纯氧下的动物才会有缺血预处理的效应。

　　作为ICU的医师，我们思考在脓毒血症（SEPSIS）和多器官功能衰竭的时候，吸氧有效是因为极高的氧供还是其他因素？通过一系列动物试验发现，在MODS的模型下，吸氧3h的动物存活率增高。其作用机制并不是因为提高了氧供，而是由于机体产生了内源性的保护机制，比如抗氧化酶活性的增强。

　　在高压氧、电针、吸入**预处理的试验中，虽然试验的起始因子不同，但是却有一些共同的通路。我们研究发现了3条心脑保护相关的关键信号通路，分别是以cNOS、Trx和JAK为核心。同时也发现了调控这些关键信号通路的重要分子和方法，比如脂连素（Adiponectin）、胰岛素（Insulin）和非缺血预处理的方法（ISO、EA、HBO）。

　　为了把动物试验的研究转化到临床患者，我们进行了12项RCT研究，其中一个例子就是择期冠脉搭桥（CABG）手术患者61例，术前5天将其放入高压氧舱里吸氧1 h，持续5天，观察高压氧预处理是否有利于整个手术过程和术后康复。对照组32例，处理组29例，由于术中二次转流、不能耐受高压氧及失访等原因，最终观察对照组为24例，处理组23例。术后30天完成认知测试。结果发现，使用高压氧的预处理能够减轻CABG患者的心脑损伤。另外，2010年在Chin J Integr Med发表的研究中也发现了电针、异氟烷预处理能够改善心脑手术预后，尤其对神经外科手术预后有积极作用。

小 结

　　综上所述，麻醉学科的发展思路，应该要积极开展科学研究，从而提高学科知名度；以学科发展吸引和培养精英人士；依靠精英人士提高临床技术水平。这几个要点相辅相成，其起点都是要有对医学的探索精神。要有梦想，有梦想会创造了不起的成绩；要有理想，有理想就可能创造奇迹。而没有理想是可怕的！没有理想可以有梦想，没有梦想至少要想，可怕的是有时连想都没有。所以我呼吁麻醉科医师一定要多思考，通过科学研究努力提高自身的学术水平，进而推动学科的发展和知名度。

　　（本文根据熊利泽教授在2012年中华医学会麻醉学分会年会的演讲录音整理而成）


Tips：远程缺血预处理的研究进展

　　远程缺血预处理（Remote Ischemic Preconditioning，**C）的概念最早由Przyklenk等于1993年提出。**C是指一个器官或组织的短暂缺血再灌注可以通过在循环中释放生化信使或激活神经通路而对远隔器官产生保护作用。**C对受保护的靶器官无创伤且不产生直接应激，因此具有广阔的临床应用前景。目前**C的概念已经延伸到不同的器官和组织，作为一种器官间防止缺血再灌注损伤效果确切的策略，越来越受到器官保护研究领域的广泛关注。

　　根据北京医科大学第三医院心脏外科研究发现，远程缺血预适应的机制主要在于抵抗缺血再灌注损伤和后期的炎症反应，而在CABG，尤其是非停跳（Off pump）CABG中，由于机体处于接近生理状态，除病变血管支配区域心肌外，并无明显器官或组织经历缺血及再灌注损伤，故这可能是缺血预适应保护作用不明显的原因之一。对于体外循环手术，全身脏器处于非搏动低温低灌注情况，相对缺氧，在这种情况下，缺血预适应可能起到较明显的保护作用，目前也有实验支持这一观点。在体外循环手术前，可通过缺血预适应来降低体外循环后心肌酶水平。然而，目前对于体外循环术后远程缺血预适应对全身其他脏器损伤水平的保护，还没有大规模系统研究。这将是后续的研究方向。另外，因临床试验受到患者合并症、手术者操作、体外循环转流时间和转流温度、手术时间、应用药物等多方面因素影响，远程缺血预处理在不同类型手术和患者中所起作用的大小，也没有系统研究，这也将是未来的研究方向。

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