他汀类药物的抗菌作用

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从他汀类药物的抗菌作用谈抗菌另辟蹊径
                             北京大学临床药理研究所——王进
       第47届美国抗微生物制剂和化疗会议(ICAAC)上的3篇研究提示,他汀类降脂药的部分产品具有抗菌活性。这些体外抗菌活性研究结果与先前的一些流行病学调查结果相吻合,即服用他汀类降脂药患者发生感染的危险性明显降低。
       他汀类药物具有抗菌作用：他汀类药物对感染性疾病的治疗效果可能与其直接抗菌和免疫调节作用有关。
    　　1.抗细菌作用
    　　英国Brighton & Sussex医学院感染病学教授Cohen测定了辛伐他汀、氟伐他汀对金黄色葡萄球菌与肠球菌的体外抗菌活性。结果提示,辛伐他汀对金黄色葡萄球菌具有抗菌作用,对甲氧西林敏感细菌平均MIC值为29.2 mg/L,对甲氧西林耐药细菌为74.9 mg/L,氟伐他汀没有抗菌作用。
    　　美国Wayne州立大学医学院的Akins所进行的2项研究表明,他汀类药物的确具有一定的抗微生物活性。该小组的第一项研究测定了洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀对多种细菌的体外抗菌活性,发现这3种药物对枯草杆菌均具有抗菌活性,抑菌浓度为15 mg/L,对大肠埃希菌无抗菌作用。阿托伐他汀、辛伐他汀对奇异变形杆菌具有抗菌活性,辛伐他汀对表皮葡萄球菌具有抑菌作用,抑菌浓度超过100 mg/L,氟伐他汀对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)均具有抑菌作用,但对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、液化沙雷菌等无抗菌作用。
    　　2.抗真菌作用
    　　在抗真菌作用的调查中,6种他汀类药物均表现出抗酵母菌活性,最高抑菌浓度为250 mg/L。在这些药物中,辛伐他汀作用最强,其他依次为氟伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和普伐他汀。氟伐他汀与洛伐他汀具有最广的抗真菌谱,并且与唑类、特比奈芬、环孢素A具有相加或协同效应,洛伐他汀与环孢素A具有协同抗曲霉菌活性,但与卡泊芬净、伏利康唑没有相互作用。
    　　3.免疫调节活性
    　　最近几年,有关他汀类药物有利于脓毒症患者与动物恢复的研究已见报道。2001年,Liappis等回顾性分析了388例脓毒症患者,发现服用他汀类药物与不服用他汀类药物患者总体死亡率(6%与28%)与全因死亡率(3%与20%)显著不同。芬兰Erkkila等观察小鼠感染肺炎衣原体后,给予辛伐他汀处理,发现动物肺部衣原体数量明显减少且炎症反应更加明显,这表明他汀类药物具有抗微生物与免疫调节活性,但机制不明。
    　　日本学者Ando研究提示,西利伐他汀可以减少小鼠内毒素血症炎性因子产生,提高小鼠存活率。研究者给小鼠注射内毒素前2小时皮下注射西利伐他汀,动物产生的肿瘤坏死因子(TNF)-α可以减少93%,白介素(IL)-1β减少60%,动物存活率提高46%。
    　　结合上述研究,可以初步认为,他汀类药物对感染性疾病的治疗效果可能源于其免疫调节和直接抗菌作用。临床应用尚待研究。这些研究结果至少提示,非抗菌类药物可能含有抗菌活性物质,因此存在合成具有良好抗菌活性药物的前景。
    　　前述研究证实了他汀类药物的抗菌作用,但是还不足以使我们把降脂药物作为抗菌药物使用。体外抗菌效果所需要的浓度与常规口服他汀类药物后血药浓度差别至少达百倍以上,这种微弱的抗菌作用还有待临床研究证实其有效性。
    　　然而,这些研究结果至少提示,非抗菌类药物可能含有抗菌活性物质。进一步通过构效关系和抗菌机制研究,比较不同他汀类药物差异,提示可能存在合成出具有良好抗菌活性药物的前景。免疫调节作用在抗感染中有何价值与意义,他汀类药物降血脂与减少心血管事件的作用是否与其抗菌活性有关,动脉粥样硬化的发生与微生物感染是否相关,均值得深入研究。

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