溶血磷脂酸与缺血性（心）脑卒中(转载)

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近二十年来，缺血性脑卒中的发生呈上升趋势。虽然溶栓的方法对脑梗塞的治疗比较有效，但对治疗时间要求过于苛刻严格，大多数患者失去溶栓的最佳时期，而不能应用这一方法。而且溶栓所导致的脑出血，这一严重的可能危急患者生命的副作用也决不容忽视。因此，临床迫切需要寻找缺血性脑卒中发生前的标志物。近年来溶血磷脂酸（LPA）的研究，特别是它在脑血管病中的临床应用价值开始引起人们的高度兴趣。以前只知道它是磷脂生物合成的中间体。近几年来的研究发现，溶血磷脂酸在体内的信号传递过程中起着十分重要的作用，是一种多功能的“磷脂信使”。特别是近两年来的研究发现，溶血磷脂酸以及其它的磷脂在心脑卒中的发生中也有重要作用，而且有可能作为血栓形成前的一种释放物，标志血栓形成的可能发生。下面就溶血磷脂酸在心脑卒中的发生中的作用以及其作为缺血性脑卒中的预警分子的可能性进行概述。

一 、缺血性脑卒中的预防和预警

1 缺血性脑卒中的危险因素

    缺血性脑卒中的危险因素很多，据统计有200多种，常见的：据世界卫生组织1989年发表的“脑卒中的预防、诊断和治疗”报告中指出，总体危险因素有几种类型，一类属于难以改变的因素，（如性别、年龄等）；另一类为可以改变的因素，如生活方式、行为方式（如吸烟、酗酒等）；还有一类为家族因素与环境因素的结合，各危险因素分别为：

    ①高血压 是公认的脑卒中中***的相关的危险因素，不管是收缩压或是舒张压升高，均与脑卒中发生危险成正相关。据我国研究资料表明，有高血压的脑卒中相对危险性较正常血压者高12—24倍。据上海宝山地区在5464名农村高血压与居民高血压病者的9年随访比较发现，收缩压在19.95kpa以上的病人中，脑卒中危险性是在19.95kpa以下者的28.8倍；舒张压在11.97kpa以上者的危险性，是在11.97kpa以下者的9倍。临界高血压者的脑卒中危险性是血压正常者的8.7倍；确诊为高血压的脑卒中危险性是血压正常者的31.9倍。由此可见，高血压是脑卒中的***危险因素。

    ②血脂浓度 虽然血脂水平的增高是产生脑梗塞的重要基础，但它是否为脑血管病的危险因素，意见尚不一致。根据北京医院血脂研究室的研究结果表明：在脑梗塞与脑卒中后遗症病者中，血清总胆固醇水平基本正常，而在脑出血病者中倾向于胆固醇偏低，但无明显统计学差异。在男性病例中，血清中Apo-B和HDL-C的水平明显偏低。这些结果均与心肌梗死病者完全不同。脑血管病组中甘油三酯偏高，Apo-A和HDL-C偏低，但均未达到显著性差异。 LP（a）水平在脑血管病组中偏高。近看来国外研究认为该分子的载脂蛋白A的降低可能是脑梗塞的***危险因子。结合国外近年的总体情况提示，脑血管病人中有总胆固醇和LDL浓度增高的报道约占1/2；报道甘油三酯增高的文献有1/3；反之，报道HDL浓度下降和LP（a）升高的比较普遍。

③糖尿病 我国目前已有约200万糖尿病病人,在急性脑血管病者中,合并糖尿病者多。伴糖尿病者脑血管病的预后差。糖尿病是否为脑血管病的单独危险因素，至今尚无一致意见，瑞典资料指出，糖尿病病人的脑卒中发生率是正常人的10倍。美国明尼苏达的研究表明，糖尿病病人的脑卒中发生率是该地区总体人群的1.7倍。由于患糖尿病者有多脏器功能损害，不仅累及肾脏，而且累及心脏等糖尿病性改变，因此一旦发生脑血管病则因发生多脏器功能损害而增加死亡率。所以，糖尿病仍是脑血管病的一个重要危险因素，但不是***的相关因素。

④心脏病 特别是伴发心律紊乱和心功能不全者是脑血管病的重要危险因素。根据Franminghan研究表明，不管血压是否正常，凡伴发心脏病者，脑卒中的危险性明显提高。有心房颤动者，患脑血管病的危险因素增加5倍以上。经多因素回归分析表明，心脏病病人为脑血管病的***危险因素。

    ⑤血液流变学 血液流变学是血液流体在血管内流动的血流动力学，它是由血管壁的流变学和血液成份两部分组成，而血液成份与血管因素两方面即构成了脑循环中脑血流的阻力。在血液流变与脑血管病相关性研究中，血液粘滞度、血小板聚集功能、血浆纤维蛋白原及其血压的相关性在脑血管发病中占有很重要的作用。

这些危险因素作为一级和二级预防的标志物。

2 现行血栓形成前预警的方法及其局限性

现在临床上已经采用了很多以预警为目的检测方法，有些方法还被称为血栓预报。这些方法主要分为物理化学、生物物理细胞生理、血液生化等几个方面。前者的代表是血液流变学的测定。测定离体血液的一系列物理化学性质，如各种黏度等。生物物理细胞生理学方法如测定血小板的聚集率、体外血栓形成等。血液生化如测定血脂、胆固醇、各种脂蛋白、同型半光氨酸等。这些方法的不足是：物理化学、生物物理细胞生理的测定如黏度、血小板的聚集率等是在体外条件下进行的。不但条件与体内不同，有些测定所加的诱导剂也与体内不尽相同。血液本身体外和体内的物化性质受环境影响差别很大。如：在体内，正常情况下血液一般不会凝固，而在体外，采用各种措施也难使血液不凝固。另外，现行作为预警的一些生化物质它们虽然可能在某些方面对血栓形成的过程有一定影响，有些甚至是血栓中的成分，但它们本身并不直接与血栓形成的特定过程有关。动态上，都不能反应血栓形成过程的某一个环节是否启动。正因为这些方面的问题，以上各种方法或这些方法的结合，大多数在理论上也没有能称为预警的基础，更不能为预报。多数只是危险因素而已。在实践上，它们与临床表现符合程度较差，不足以指导诊断，对临床预防止疗的意义也有限。因此，临床医生对这些方法也评价不高。依重性不强。

3  血栓形成前预警的方法的新思路

寻求血栓形成前预警的方法的另一新思路的基础是：既然血栓形成是一多步骤的系列过程。如果我们在这一过程起始段的某一环节能够找到一种指示，例如特异性较强的释放物，那么就可能根据它的出现、增高来判断血栓形成是否已经启动，从而进行预警。显然这种方法有明显的优点，首先它确切的反映了体内血栓形成的某一过程开始启动。是一种临近之时，不像一些危险因子那样，与血栓发生的时间关系很不清楚或十分遥远。同时它也不象血液流变学那样，受体外诸多因素的影响。关键是这种特异性较强的释放物不易寻找。可喜的是，近年来对于溶血磷脂酸的研究发现，它就是一个较好的血栓形成前释放的分子标记物。

二 溶血磷脂酸与 血栓形成过程

1 在凝血和血栓形成过程中血小板通过磷脂酶的作用释放溶血磷脂酸

在正常人的血浆中，溶血磷脂酸水平很低，甚至检测不到。但在血清中浓度相当高，可以达到5—20umol/L。这是因为血清是经过凝血、血块退缩后生成的。在凝血过程中，血小板受到凝血活化产生溶血磷脂酸。离 体试验也表明血小板在活化后产生LPA，在109血小板中加入3单位的凝血酶，可产生2.17 ng16碳脂酰基LPA。

2 LPA促进血小板聚集和促进血栓形成的作用

①血小板经过活化产生溶血磷脂酸的作用有正反馈的特点。即聚集活化的血小板产生溶血磷脂酸，产生的溶血磷脂酸又可以进一步促进血小板的聚集。这种正反馈的放大作用提示，溶血磷脂酸在血栓形成的连锁反应起始段中可能起着重要的调控作用。

②溶血磷脂酸还可以调节活化血小板与可溶性纤维蛋白原结合的受体。从而启动可溶性纤维蛋白原于血小板的结合，为使纤维蛋白原进一步水解为纤维蛋白，最终形成凝血和血栓准备条件。

③LPA可启动溶血磷脂酰胆碱乙酰化。它是血小板活化因子极为相似的类似物。从分子结构上十分相似。根据结构与功能一致的原理，它们在功能上也可能是类似的。

④LPA比血栓素A2（TXA2）对于血小板聚集的作用更强、更重要。虽然LPA所导致的血小板分泌并不强于TXA2，但实际上LPA对血小板的聚集作用更强。TXA2和LPA均可以是磷脂酶A2的酶解产物。以前对TXZA2促进血小板聚集作用比较重视。由于血小板聚集形成白色血栓是血栓形成中的关键起始步骤，因此也被称为血栓素。

3 LPA在心脑卒中发生的其他作用

①LPA与低密度脂蛋白的关系。LPA在动脉硬化和心脑卒中过程中起关键作用。可激活血小板和血管内皮细胞，LPA在低密度脂蛋白氧化时产生，他实际是低密度脂蛋白的活性部分，被他修饰的可启动血小板活化，**血管内皮细胞应力纤维生成及间隙形成。

②LPA与血管粥样硬化

LPA位于血管动脉硬化斑块内，是其基本的激活血小板的脂类，在人颈动脉硬化斑块中，LPA位于其脂质的中心内。它的含量最高，是最强的导致血栓产生的易脱落的部分，最近，有人提出它可能是动脉血栓产生因子，对预防和治疗有重要应用意义。

③LPA与其它血管活性物质的作用

内皮素是第二强的收缩血管物质，而LPA可导致内皮素的释放。因此在脑血管痉挛中起重要作用。

④LPA与红细胞的作用，启动红细胞的血栓前性质。LPA可激活血液循环系统的多种细胞。1-5umoL/LLPA可激活红细胞的钙通道，启动红细胞的血栓前性质，促进血栓的发展。

⑤LPA可激活人脑钠脲肽的启动因子。后者的表达与心肌肥厚及心衰有关

三 缺血性脑损伤与磷脂裂解

磷脂裂解是脑缺血后发生的早期事件。研究表明，在短暂性脑缺血发生后很快就会发生磷脂释放。与之相关的酶，如磷脂酶A2、磷脂酶D等活性增高。甚至酶的基因表达也增加。我们的研究表明：负电磷脂在脑缺血、活性氧损伤后释放到血浆中，可以作为脑缺血损伤的一种灵敏的标记物。

四 临床诊断中应用LPA所注意的思维方法

在传统的化学诊断中，临床医生的思维模式一般是：把一种临床化验检查值直接与某一特定的疾病相联系。如肝炎—转氨酶高，肌炎——磷酸肌酸酶高、乳酸脱氢酶高。实际上，临床化验的生化指标的变化，很多都是在特定病理条件下，由于生化代谢变化而发生的次生变化，还有一些甚至是一种表现的改变。例如，膜损伤而导致细胞内酶的外溢，因而血清酶活力增加，实际在这种情况下，这种病和这一酶的活力改变根本没有直接的关系。因此临床医生应该对每一项生化检查的生化意义有一定的了解。因为所谓某一种疾病，他从本质上是在一种或多种原因导致的一系列的结果，包括生化的生理的结果等等，而一项生化监测指标，他很难完全反应一种疾病的状态或趋势。特别是病因不清的疾病，所谓标记物只能从一个方面来反应一种疾病的状态或趋势。对于一项生化指标应该首先从他的生化代谢的意义上去理解、判断，然后再与疾病联系。我们在用LPA作为缺血脑卒中的预警分子的时候应该特别注意，这一标记物的确切含义的理解在临床的重要性，正如前面所说，血小板被激活聚[根据相关法规进行屏蔽]产生LPA。而血小板聚集是血栓发生过程中的必不可少的早期事件。因此理论上可以用LPA作为血栓形成的一个预警分子，但在临床上我们考虑LPA增高的患者时，不能将他等同于必定会形成血栓。LPA水平升高说明血小板在体内已被活化、聚集，甚至形成了白色血栓或小血栓。但是因为LPA产生于凝血或血栓形成早期由于体内存在纤溶系统，当纤溶系统正常发挥作用时，虽然已经有血栓形成倾向或已经形成为血栓，仍然可能溶栓而不发生较大面积梗塞。只有血栓形成的倾向很严重，纤溶系统不能正常发挥作用才会发生较大面积脑梗。

我们也知道，反复发生TIA可能会导致大面积脑梗的发生，但并不是一次发生TIA就会形成大面积脑梗，由于遗传的原因导致纤溶机制异常会增加血栓发生的可能，因此LPA水平增高的正确含义是：血小板已经被活化，血栓形成的过程可能开始启动，有进一步发展形成较大血栓、近而导致脑血栓形成的可能性，根据增高的程度应该予以相应的干预，但还应注意并不是所有的TIA和脑梗形成前LPA都会增加，因为有可能有脑血管痉挛，血液流动力学异常等原因，脑梗塞也可能由于突然脱落的栓子阻塞脑血管而发生。这些都没有经过血栓形成的一系列过程，LPA自然不会高，另外血小板被激活并不是血浆LPA增高的唯一来源还应该考虑其他原因

五 LPA在缺血性脑血管病中的应用

LPA在血小板被激活时释放这一性质构成了它可能作为血栓形成早期预警分子的基础。使脑血栓前状态的症状的诊断有了一个客观的指征，为临床使用抗血小板治疗和抗脑血栓治疗有了客观根据，为合理应用治疗方案提供依据。

对于LPA在缺血性脑卒中的预警，应从本质上分析生化的意义再加上症状诊断、影响诊断等等会大大提高诊断的准确性和对不同病人病情的理解，对正确治疗有很大帮助。