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骨髓纤维化(这一血液癌症的新疗法探索一直很缓慢)患者迎来一个激动人心的消息,尤其是pacritinib治疗一些血细胞计数低的患者也很有效,因为这些患者不是FDA批准疗法的理想人选。
PERSIST-11研究骨髓纤维化患者的结果显示,pacritinib比最佳有效疗法(BAT)——包括一系列标签外疗法更加有效。治疗24周时,pacritinib 组有19.1%的患者发生脾脏收缩,而BAT组只有4.7%。
骨髓纤维化是一种罕见血液癌症,常见脾肿大,虚弱症状。Pacritinib改善了一系列的额外症状,而且消除了四分之一患者输血的需求,这些患者由于血细胞计数低而一直依赖于输血。
这一试验性疗法还有益于血小板计数非常低的亚组患者,而FDA并不存在治疗这些患者的疗法。
这项研究的主要作者Ruben A. Mesa博士说:“骨髓纤维化患者的很多临床需求还未达到。目前FDA只批准了一种治疗这种疾病的药物,而且这一药物对血小板计数低的患者不安全。我们需要在临床试验中检测pacritinib是否是安全有效的,甚至是对于严重血细胞计数低的患者是否安全有效。”
美国大约有20,000名患者患有骨髓纤维化。当骨髓未产生足够正常血细胞时会发生这种疾病。结果,脾吸***细胞产品,变得肿大。患者还会经常感到疲劳,无力,呼吸急促,发热和体重降低。大约三分之一的骨髓纤维化患者会转化为急性白血病。
目前除了异体造血干细胞移植,没有治愈骨髓纤维化的疗法,异体干细胞移植对很多患者并不可行,而且FDA仅批准了JAK抑制剂疗法——ruxolitinib。目前正在研发其它靶向JAK蛋白的药物。
在PERSIST-1研究中,327名患者随机分配接受pacritinib或BAT治疗。BAT组患者接受的疗法是骨髓纤维化的常规标签外使用疗法,比如红细胞生成素制剂,免疫调节药物(比如沙力度胺,来那度胺)和羟基脲。Ruxolitinib被排除,因为这项研究包含血小板计数很低的患者,而ruxolitinib治疗这些患者并不安全。
在治疗开始的第四周,pacritinib的疗效就已经显现。在第24周,pacritinib组有19.1%的患者脾体积降低,而BAT组只有4.7%。在最低血小板计数患者(不适合ruxolitinib治疗的患者)亚组,pacritinib组有33.3%的患者发生脾收缩,而BAT组为0%。
与BAT组患者相比,pacritinib组患者的症状得到很大程度的缓解,比如精神萎靡(无意识的体重降低),夜间盗汗,发热和骨痛。BAT组的大部分患者最终都转移至pacritinib组。
Pacritinib还有利于缓解一些患者的贫血症;对于依赖于红细胞输注的患者,25.7%的患者不再需要输注,相比之下,BAT组并没有患者转变为输注非依赖者。
Pacritinib组最常见的不良反应为腹泻,恶心和呕吐。这些症状通常持续不到一周,而且很少有患者因为不良反应而中止治疗。
如果pacritinib可改善患者的生存期,则需要进行更长的随访。正在进行的PERSIST-2 III期试验正在探索pacritinib治疗由于这一疾病而导致血小板计数低患者的疗效。Mesa博士评论道,pacritinib可能是联合其它药物的一种诱人选择,因为它不会引发血小板计数降低。
研究详情
【背景】
Pacritinib(PAC)是一种有效的JAK2抑制剂,对JAK1无显著抑制,而且在骨髓纤维化(MF)的早期研究中骨髓抑制最小。
【方法】
这项研究比较了口服PAC和BAT的有效性和安全性(2:1随机分配,按风险和血小板计数分层)。主要终点是第24周,中心评估MRI或CT脾体积降低(SVR)≥ 35%的ITT患者比例。次要终点包括第24周,使用MPN症状评估表评估症状总评分(TSS)降低≥ 50%的患者比例。
【结果】
患者:该研究共纳入327名患者(PAC组220名,BAT组107名),62%的患者为10 MF。自诊断的中位时间为1.12年(PAC 0.99, BAT 1.60):32%和15%的患者血小板计数< 100,000/μL或<50,000/ μL;75%为JAK2V617F阳性。
疗效:PAC和BAT的中位治疗时间分别为16.2个月和5.9个月。BAT组有62%的患者接受活动疾病指定疗法。第24周的SVR率:ITT为PAC 19.1% vs BAT 4.7%(p=0.0003),可评估患者为25%vs. 5.9%(p=0.0001)。BAT组有79%的患者转移至PAC组;数据截止时有21%的患者达到脾体积降低>35%。TSS评估的V1 + V2缓解率:ITT为PAC 24.5% vs BAT 6.5%(p<0.0001),可评估患者为40.9% vs. 9.9%(p<0.0001)。
基线血细胞减少疗效:血小板计数<100,000和<50,000/μ/L的患者中,AVR率为PAC 16.7%vs BAT 0%(p=0.009),ITT:22.9% vs. 0%(p=0.045),可评估患者:23.5% vs. 0%(p=0.007)和33.3% vs. 0%(p=0.037)。在RBC输注依赖型患者中,PAC组25.7%的患者转变为RBC非依赖型,而BAT组为0%(p=0.043)。
安全性:PAC组最常见的不良反应包括腹泻,恶心和呕吐(3级反应分别<5%, <1%, <1%)。PAC组和BAT组的血液学不良反应相似。
【结论】
这项研究证实PAC耐受性良好,而且可诱导显著和持久的SVR和症状控制,即使是严重血小板减少症患者。PAC疗法导致大部分患者转变为RBC输注非依赖型。
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