吞咽困难、四肢无力、小便费力竟是注射减肥惹的“祸”

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Step1主诉
        患者女性，41岁，急性起病，主因“发音、吞咽困难40天，四肢乏力37天”于2009年10月9日入院。
        急性起病的四肢瘫痪是神经科医师常见的症状，往往也是亟须处理的危重症。大面积颅内病变、高颈髓病变、神经根及其以下周围神经、神经肌肉接头、肌源性因素等均可致急性四肢瘫痪。对本患者须进一步询问病史及详细查体来行定位诊断和病因分析。
        Step2病史回顾及外院诊治经过
        2009年8月28日，患者晨起时自觉头晕，在当地医院行头颅磁共振成像(MRI)无异常，予头孢、氨苄青霉素点滴后无好转。2009年9月1日起，患者出现发音、吞咽困难，伴睁眼费力、视物不清、双侧口角漏气、饮水呛咳、抬头费力。2009年9月4日起，患者又出现双上肢上举和双手握持费力，上楼困难，以右下肢乏力为主，次日自觉胸闷、呼吸困难。患者对上述情况自觉有“晨重暮轻”感。在当地医院经抗病毒、支持治疗无效。当时查体：意识清楚，精神差，构音不清，伸舌不充分，软腭上抬无力，咽反射迟钝，四肢肌张力低，双上肢肌力Ⅳ+，双下肢肌力Ⅲ+，双上肢腱反射(+)，双下肢腱反射(++)。病程中有一过性恶心、便秘和小便费力。行腰穿检查结果正常，予**20mg/d静滴3天后，因脸面肿胀停药，继续营养神经、支持治疗。
        从患者的病史和当时的查体分析，首发症状为多组颅神经受累，包括第Ⅲ、Ⅶ、Ⅸ、X、Ⅺ、Ⅻ颅神经等，随后出现四肢无力和自主神经系统受累，并于发病第9天累及呼吸肌。患者双侧周围性面瘫、咽反射迟钝、双上肢腱反射迟钝、四肢肌张力低均提示颅神经和四肢的下运动神经元性瘫痪，同时伴有自主神经受累，感觉系统未累及。那么，具体定位于神经根及其以下周围神经、神经肌肉接头还是肌源性?
        神经根及其以下周围神经患者主要是运动和自主神经受累，感觉神经未受累及，自主神经系统方面主要表现一过性恶心、便秘和小便费力，属于副交感神经系统受累表现。副交感神经纤维的初级中枢分布在脑干和骶髓，故又称为“颅骶系统”。副交感神经纤维同脊神经前根一起出椎间孔，节前纤维在副交感神经节换神经元，节后纤维分布到平滑肌、心肌和腺体。该患者感觉系统未受累及，故前根受累的可能性大，患者虽在外院行腰穿结果正常，但急性吉兰-巴雷综合征患者在发病2周内腰穿往往不能显示蛋白细胞分离，故须检测神经传导速度和复查腰穿予以证实。
        神经肌接头主要是指运动神经元轴突末梢与骨骼肌肌纤维形成的突触联系，其神经递质是乙酰胆碱(ACh)。神经肌肉接头由突触前膜、突触间隙和突触后膜组成，其中任何一个部分受累都可影响ACh传递，引起相应疾病(图1)。此外，我们还须注意的是，ACh递质不仅仅存在于运动神经骨骼肌肌接头，它还广泛存在于副交感神经纤维与其效应器的突触间隙中。因而，影响ACh递质信号传递除导致相应的肌无力外，还会引起副交感神经症状。该患者有运动神经和自主神经受累，且患者自觉有“晨重暮轻”感的波动性，故神经肌肉接头病变不能排除，须重复电**、疲劳试验、ACh受体等检查以明确。
        肌源性患者病前无明显感染史，无明显肌痛表现，且肌源性不会累及自主神经系统，故肌源性不考虑，可通过肌电图和肌酶检查进一步排除。
        Step3辅助检查
        发病后3周复查腰穿检查结果正常，抗链“O”和类风湿因子(RF)均为阴性。2009年9月30日至我院门诊，行神经电生理检查示神经传导速度正常，右侧第一股间肌、双侧肱二头肌运动单位动作电位多相波增多明显。2009年10月12日重复神经电**检查提示双侧三角肌(低频)、右拇短展肌(低频+高频)复合动作电位(CMAP)波幅明显衰减，下降幅度13%~18%(图2)。血清肌酶全套、血清免疫复合物全项，血清肿瘤学标志物在正常范围，血清ACh受体、突触前膜受体及胸腺瘤3项抗体均正常，胸部CT也无明显异常。
        患者神经传导速度正常，且腰穿(发病后3周)未见蛋白细胞分离，故前根病变可能性不大。我院常规神经电生理检查提示肌源性损害可能;重复神经电**检查提示神经肌肉接头功能障碍。故该患者定位于神经肌接头。
        神经肌接头功能障碍的患者在肌电图上有时会表现出肌源性损害，这可以解释患者常规肌电图中显示的肌源性损害。通过前面的定位分析，该患者病变定位于神经肌接头。如前所述，神经肌接头任何一个部位病变都可导致相应的疾病。
        突触前膜病变例如兰伯特-伊顿(Lambert-Eaton)综合征(LEMS)，致病的自身抗体直接抑制了突触前膜的压力门控钙通道，导致ACh不能顺利释放。
        突触间隙受损例如有机磷中毒与突触间隙的乙酰胆碱酯酶结合，导致ACh不能及时降解，堆积的ACh持续发挥作用。
        突触后膜病变例如重症肌无力，导致ACh不能与其受体结合发挥递质效应，这些部位病变均可引起肌无力症状。
        突触前膜和突触后膜病变患者ACh递质的释放或降解受影响，除了产生肌无力的运动症状外，还可出现副交感神经症状。那么该患者属于哪一种情况呢?
        Step4入院后诊治经过
        入院后详细询问病史，患者为保持身材苗条，曾至美容院进行“瘦腿”，于2009年5月26日接受双小腿多点肌肉注射A型肉毒毒素(BOTOX-A)，因效果不明显，又于2009年8月26日加大注射剂量(每侧小腿选择2点，每点分别注射300U，共600U)。入院查体：声音略嘶哑，双侧鼓腮漏气，颈肌和右侧肢体肌力Ⅳ+，疲劳试验(-)，余均(-)。既往体健，否认腊肠、腐乳、腌制食品等食入史。给予营养神经治疗后，症状进一步改善后出院。2010年3月10日肌电图检查未见明显异常。
        该患者病前有明确的BOTOX-A注射史，进入体内的肉毒毒素可特异性地与胆碱能神经末梢突触前膜的表面受体结合，通过胞饮进入细胞内，使囊泡不能再与突触前膜融合，从而阻止ACh递质的释放。此外，毒素与突触前膜结合阻断了神经细胞膜的钙离子通道，干扰了细胞外钙离子进入细胞内触发ACh释放的功能，引起全身随意肌松弛麻痹。同时，由于阻断了副交感神经纤维的传导，出现心肺、消化系统及泌尿系统症状，其中呼吸肌麻痹是致死的主要原因。
        结合患者的病史、临床表现、神经电生理表现已及临床转归，“肉毒毒素中毒”诊断成立。
        虽然“肉毒毒素中毒”中经典的肌电图表现为CMAP波幅下降，高频**或运动后CMAP波幅增强;但高、低频**时CMAP波幅均降低也是肉毒毒素中毒的一种特征。因此，本病例符合肉毒毒素中毒的肌电图表现。但该患者9月1日出现无力症状，9月4日仍在加重，持续时间相对较长，考虑可能与肉毒毒素所激发的免疫炎性反应有关，肌肉和神经肌肉接头都可能受到炎性介质的损伤。
        由于患者至我院就诊时发病已有1个月，且症状在改善中(后复查肌电图基本恢复正常)，故未进行血清及粪便等排泄物的肉毒毒素检测及肉毒毒素抗体治疗。
        ■刘军教授点评
        在临床工作中，中毒类疾病经常会被漏诊或误诊。本患者发病后在当地医院住院、我院门诊就诊均未考虑到肉毒毒素中毒可能，甚至在病史中都未记载其有肉毒毒素注射史，入院后经详细询问病史才得知，在患者发病1个月余后才确诊。
        我们庆幸的是该患者病情相对较轻，且病程是相对良性发展过程。假如该患者病情凶险，迅速出现呼吸肌麻痹，此时我们想到最多的疾病可能是急性吉兰-巴雷综合征或急性重症肌无力，在呼吸机辅助通气的情况下，给予大剂量激素冲击治疗或丙种球蛋白治疗，而忽略了中毒性疾病的可能性。
        该患者的误诊一方面由于病史询问不详细，另一方面在定位分析中也存在问题。患者病变累及范围如此广泛，而神经传导速度正常，此时医师应考虑有无其他疾病的可能性，而非盲目用激素治疗。曾经在急诊中遇到突发四肢无力、双瞳散大，由外院转至我院要求进行溶栓治疗的患者，经过询问病史得知患者晚餐时饮用了一种富含莨菪碱的植物根茎泡的酒，另一位同时饮用者至次日凌晨才表现出轻度的相类似的症状。也曾收治过急性起病的“重症肌无力”，实际上是食用的食物中含有肉毒杆菌产生的肉毒毒素。希望广大临床医师吸取此例患者的经验教训，详细询问病史、仔细查体，在此基础上进行定位、定性分析，相信一定能够更好的诊治疾病。作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科 刘军 谭玉燕 刘建荣 来源：中国医学***报

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