甲状腺功能低减症

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甲状腺功能低减症
            戴为信　北京协和医院

            　
                        　　亚临床甲减一般不需治疗。

            　　
            　　
            　　在非碘缺乏地区，什么是甲状腺功能低减症最常见的病因？
            　　A.垂体或下丘脑病变　　　　　 B.慢性淋巴细胞性甲状腺炎　　　　　　 　　

            　　甲状腺功能低减症(简称甲减)是由各种原因引起血清甲状腺激素缺乏或作用发生抵抗，而表现出的一组临床综合病征，包括机体代谢、各个系统的功能低减和水盐代谢等障碍。
            　　甲减是内分泌疾病中比较常见的疾病，可以发生在各个年龄，从刚出生的新生儿至老年人都可发生甲减，以老年为多见。非缺碘地区甲减患病率0.3%～1.0%，60岁以上可达2%，新生儿甲减患病率1/3000～1/7000。
            　　甲减在男女都可发病，但女性多见，男：女＝1：4～5，临床甲减的患病率男性为0.1%，女性为1.9%。
            　　一、分型
            　　1.原发性甲减
            　　(1)慢性淋巴性甲状腺炎引起的甲减，占原发性甲减的绝大多数。
            　　(2)医源性甲减(抗甲状腺药物，放射性碘，甲状腺手术)。
            　　(3)产后甲状腺炎或无痛性甲状腺炎引起的甲减。
            　　(4)地方性碘缺乏致甲减。
            　　(5)激素合成障碍性甲减。
            　　(6)先天性甲状腺发育不良。
            　　2.继发性甲减
            　　继发性甲减是由于垂体和/或下丘脑病变导致促甲状腺激素(TSH)和/或促甲状腺激素释放激素(TRH)减少，包括席汉(Sheehan)病，自身免疫性垂体炎、垂体肿瘤，放射性垂体炎和下丘脑及其周围组织的肿瘤、炎症、变性和出血等。
            　　3.周围性甲减
            　　周围性甲减包括甲状腺激素受体和受体后缺陷。
            　　二、病因
            　　在非碘缺乏地区，以慢性淋巴细胞性甲状腺炎最为多见；在碘缺乏区，碘缺乏是甲减的最常见病因。甲减的病因见下表。

            　　三、临床表现
            　　(一)各系统表现
            　　1.一般情况：
            　　病人表现多种多样，缺乏特异性，主要表现已代谢低减和交感兴奋减低为突出，病情轻的早期甲减病人可以完全没有症状。典型病人往往感觉乏力、怕冷、少汗、表情呆滞、反应迟钝、动作迟缓、声音嘶哑、面色苍白、颜面和/或眼睑浮肿、鼻翼宽大、唇厚舌大，皮肤角质层过度角化。皮肤呈现浅黄色，毛发生长减慢。外周血管收缩，表现皮肤苍白，发凉，干燥，粗厚，脱屑，缺乏弹性，毛囊角化，毛发稀疏脱落，眉毛外1/3脱落，指(趾)甲脆而增厚。
            　　2.心血管系统：
            　　甲状腺激素低下时，体检发现病人心搏缓慢而弱、心音低钝、心脏扩大、心动过缓、下肢浮肿、血压升高、脉压差减低。心肌假性肥大，心电图示低电压，窦性心动过缓。约30%的病人有心包积液，严重者还会出现胸腔或腹腔积液。
            　　上海医科大学钟学礼教授提出甲减性心脏病定义：
            　　(1)甲状腺功能低减；
            　　(2)除外其他原因引起的心脏扩大(心电图表现心动过缓、低电压、T波低平和/或倒置)；
            　　(3)甲状腺激素替代治疗后心脏病变好转或消失。
            　　如果病人有心包积液或心脏收缩时间间隔(STI)延长则更有利于甲减性心脏病诊断。
            　　
            　　3.呼吸系统：
            　　甲减病人安静时肺功能多为正常，少数病人通气功能受损，严重者可以引起睡眠呼吸暂停综合征。甲减合并肥胖者常常有肺泡低通气障碍，脑缺氧是粘液性水肿发生昏迷的一个重要原因。
            　　
            　　4.胃肠系统：
            　　食道、胃、胆囊、小肠和结肠的平滑肌张力减弱，胃肠蠕动缓慢，排空时间延长，胃酸分泌减少，血清抗胃壁细胞抗体阳性。病人表现食欲减退、腹胀、恶心、胃酸少、排便困难。
            　　
            　　5.神经精神系统：
            　　由于代谢低减和交感兴奋性减低，病人表现记忆力减退、尤其是近事遗忘十分显著，注意力不能集中，理解和计算能力减低。老年甲减病人常常有抑郁症，轻者为表情淡漠、抑郁不语；重者表现为精神失常，妄想、幻视、违拗、甚至木僵、痴呆和癫痫样发作，应该引起注意。
            　　
            　　6.肌肉关节：
            　　甲减病人临床表现乏力，肌肉疼痛、强直、痉挛、水肿和肥大，血清CPK、LDH和AST升高，同功酶主要来自横纹肌。甲减患者的跟腱反射弛张期明显延长，但不够敏感。
            　　
            　　7.血液系统：
            　　约25%甲减病人表现贫血，多数为轻度或中度正色素或低色素小细胞贫血，少数为大细胞贫血。
            　　红细胞生成减少原因为：(1)由于代谢减低，氧耗量减少，导致肾脏红细胞生成素减少，(2)甲减对红细胞前体的影响，(3)甲减患者多为女性，月经量增多，(4)胃酸缺乏，胃肠道吸收障碍。
            　　也有部分甲减病人(约12%)表现大细胞贫血，胃壁细胞抗体或内因子抗体阳性，维生素B12或叶酸缺乏，表现大细胞贫血。
            　　
            　　8.生长发育：
            　　甲状腺激素对生长激素有允许作用，甲状腺激素缺乏会影响生长激素的促生长作用，儿童甲减往往表现生长迟缓，骨骺愈合慢，骨龄延迟。青少年甲减表现性发育延迟，少数表现真特性早熟，病因不明。
            　　
            　　9.其它：
            　　甲状腺激素缺乏会导致E2→E3转化加速，女性患者表现月经量多，经期延长，不易受孕，男性表现**减低；部分甲减女性病人由于催乳素增高，引起触发泌乳；甲状腺激素促使肝脏生成性激素结合球蛋白-SHBG(sex
            hormone binding globulin)，甲状腺激素缺乏使SHBG减少，游离睾酮升高，引起多毛。
            　
            　　(二)甲减的一些特殊类型
            　　1.新生儿和儿童甲减：
            　　母亲在妊娠期间服用抗甲状腺药物(他巴唑或丙基硫氧嘧啶)剂量过大，或妊娠期间孕妇不慎服用放射性同位素碘，或妊娠期间服用治疗气喘的含碘药物或治疗心律紊乱的乙胺碘呋酮剂量过大时或地方性碘缺乏或先天性甲状腺发育不良都会导致新生儿甲状腺肿，严重者会发生克汀病，表现严重的智力障碍、聋哑和生长发育障碍。
            　　对先天性甲减如果能在出生后一个月内开始治疗，则可减少对神经系统的损害；3个月内进行治疗，患儿智商可达90；6个月治疗，智商可降为75，因此早期诊断、早期治疗新生儿甲减显得特别重要。

            　　新生儿甲减表现：
            　　(1)神经系统发育障碍，患儿嗜睡，反应差，呆滞，不会认人，疼痛觉减低，少哭多睡等，严重者还可伴耳聋和便秘。
            　　(2)生长发育缓慢，1～2岁后身高停滞，骨年龄明显落后。
            　　(3)特殊面容，头大，颈短，面色苍白，虚肿，眼距宽，鼻梁短，唇厚舌大而伸出，头发稀少，黄而干，哭声嘶哑而低，表情淡漠呆板，腹大有脐疝，步态不稳。
            　　(4)代谢低减，吃奶差或拒奶，腹胀，体温低，心律缓慢。
            正常新生儿出生30分钟后血清TSH迅速上升，三天后降到正常，所以筛选新生儿甲减应在出生后72小时取新生儿足跟血测定TSH，若TSH升高，应测定T4帮助诊断。
            　　幼儿甲减表现生长发育迟缓、智力低下，少活动，出牙、学步和说话均比同龄儿童要晚，皮肤、手掌和足底发黄，但巩膜不黄。青少年甲减常伴性发育迟缓，少数表现真特性早熟。
            　　2.老年甲减的特征：
            　　老年甲减的发病常比较隐匿，症状常不典型，粘液性水肿和便秘常常是甲减病人的主诉，引起体重增加，四肢肿胀，声带水肿会造成声音嘶哑、低沉，厌食和便秘在老年甲减十分常见。
            　　
            　　3.亚临床甲减：
            　　血清甲状腺激素(T4、T3、FT4、FT3)正常，而促甲状腺激素(TSH)升高的病人称为亚临床甲减。由于甲状腺激素在正常水平，所以临床上除了甲状腺肿大与TSH升高外，没有其他甲减症状和体症。亚临床甲减一般不需治疗，甲状腺激素制剂替代治疗对甲状腺肿大治疗是有效的，但停药后甲状腺肿大又会复发。亚临床甲减病人每年有5%发生临床甲减。
            　　四、实验室诊断：
            　　(一)甲状腺功能检查 　　
            　　
            　　1.血清甲状腺激素测定：
            　　血清T4的100%从甲状腺分泌，由于TT4受到血清甲状腺结合蛋白的影响，尤其是甲状腺结合球蛋白(TGB)影响，所以真正代表甲状腺功能状态的是FT4，甲减患者FT4往往低于正常值范围。   　　血清中T3的20%来自甲状腺分泌，80%来自T4在外周的转化，所以T3并不能很好地代表甲状腺的功能，甲减病人在升高TSH作用下，T4向T3转化增多，T3可以在低下、正常甚至升高，TT3和FT3对甲减的诊断意义不大。
            　　2.TSH 测定
            　　TSH和甲状腺激素有着非常好的负相关关系，T4和FT4减低合并 TSH
            升高对诊断原发甲减是肯定的。TT4和FT4降低同时TSH不升高，要考虑继发甲减的可能性。
            　　3.甲状腺摄I131率
            　　由于甲减病人病情严重程度不同，发病早期和晚期不同，甲状腺摄I131率表现是不同的，可以表现低下或正常或升高，所以甲状腺摄I131率对甲减的诊断没有意义。
            　　4.TSH试验和TRH试验
            　　由于高敏感TSH测定药盒的出现，使得原发性甲减和继发性甲减鉴别诊断变得容易，目前对原发性和继发性甲减的鉴别诊断很少进行TRH试验。
            　　5.甲状腺自身抗体测定
            　　测定血清甲状腺自身抗体，则有利于了解甲减的病因，但并非诊断甲减的必要条件，因为一些慢性淋巴性甲状腺炎病人的抗体可以阴性，甲状腺功能可以正常。
            　　6.其它　
            　　甲状腺激素缺乏，引起胆固醇分解＜胆固醇合成，甲减患者的血清胆固醇可以升高，甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白升高，而高密度脂蛋白改变不显著。
            　　甲减病人一些血清酶测定包括肌酐磷酸激酶和乳酸脱氢酶是升高的，血尿酸升高，尿17-酮类固醇和尿17-羟皮质类固醇降低，这些实验室检查不能作为诊断标准，可供治疗前后比较。
            　　五、鉴别诊断
            　　1.甲状腺功能正常的病态综合征(euthyroid sick syndrome)
            　　一些急性或慢性非甲状腺疾病临床表现代谢低减和交感神经反应低下，如怕冷、乏力、浮肿、纳差、便秘等表现，测定血清T3和/或T4低下，容易误诊为甲减。单纯T3低下称为低T3综合征，严重者还可以表现T4低下，称为低T4综合征。血清T3、T4下降是一种机体的保护性措施，人为的加服甲状腺激素制剂以提高机体的代谢率，必然会加剧原发疾病的病情。
            　　2.慢性肾炎    　　甲减病人因水钠潴留表现为皮肤苍白、水肿、贫血、高血压和血胆固醇升高。肾炎慢性肾功能不全的病人，常常会表现甲状腺激素测定异常，主要是血清T3下降，但TSH是正常的。而甲减病人的血清TSH是明显升高的。
            　　3.贫血   　　约有25%～30%的甲减患者表现贫血，贫血原因是多种的，甲减病人多见于女性，常伴月经量多、经期长，导致失血过多，同时食欲减低、营养不足和胃酸缺乏更加重了贫血。原发甲减的甲状腺激素是低下的，TSH是升高的，鉴别诊断并不困难。
            　　4.浆膜腔积液 　　甲减发生浆膜腔积液的原因是由于淋巴回流缓慢、毛细血管通透性增加、淋巴细胞分泌高亲水性的粘蛋白和粘多糖，引起腹水、心包积液、胸腔积液和关节腔积液。
            　　5.特发性浮肿     　　甲减病人的纤维母细胞分泌透明质酸和粘多糖，具有亲水性，阻塞淋巴管，引起粘液性水肿，多数表现为非可凹性浮肿，被误诊为特发性浮肿。
            　　6.垂体瘤     　　长期甲减病人，尤其是儿童患者，垂体可以表现增大，有时会被误诊为垂体瘤。原发甲减长期血T4下降，垂体TSH细胞增生肥大，致蝶鞍增大，一些女性病人由于月经紊乱和泌乳，实验室检查发现催乳素轻度升高，被误诊为垂体催乳素分泌瘤。有些甲减病人由于手足肿胀、唇厚舌大，声音嘶哑、手足增大，又有蝶鞍增大，会被误诊为垂体生长激素分泌瘤，甲状腺激素测定可以进行鉴别诊断。
            　　六、治疗
            　　(一)药物治疗
            　　1.干燥甲状腺片
            　　是用动物(主要是猪和牛甲状腺为原料，我国主要以猪的甲状腺为原料)的甲状腺焙干，碾磨成粉，压成制片。干燥甲状腺片只能经肠道吸收，效价不够稳定，干燥甲状腺每片剂量为40mg
            ，每天的替代剂量为40～60mg/天，个别病人需要80～120mg/天。
            　　2.L 型甲状腺素片(L-thyroxine，L-T4)
            　　L-T4是人工合成的甲状腺制剂，效价稳定，有口服片剂和静脉注射两种，其钠盐可供静脉注射用，尤其适合粘液水肿性昏迷病人用，口服制剂吸收率50%～80%，在血浆内半寿期为7～8天，每日服用一次即可。药物片剂剂量有三种，分别为20mg/每片、50mg/每片和100mg/每片。目前国内已能生产片剂。

            　　3.三碘甲腺原氨酸 (Liothyronine-T3)
            　　T3也是人工合成的甲状腺激素制剂，效价稳定，只有口服制剂，在血浆内的半寿期为24小时，一天剂量需要分次服用或者一次服用。由于心肌细胞T3受体较多，服药后病人的心血管对T3的作用太强，可诱发心绞痛、心肌梗塞和心力衰竭，对老年患者和心血管患者危险性较高，临床上很少应用。
              　
            　　甲状腺激素替代治疗中的几个注意问题：
            　　(1)开始剂量宜小。主张从小剂量开始，开始服药时L-T4为25～50mg/次，甚至12.5mg
            开始(干燥甲状腺片为10～20mg/每次)，以后逐渐增量，每2～4周增量一次，每次增量L-T425～50mg/次，2～3个月可达到维持剂量，直至TSH和T4恢复正常。对一些难以增加剂量的患者，可在服用甲状腺激素制剂的同时加服洋地黄或心得安。
            　　(2)甲状腺素的半寿期长，服药后血浆药物浓度比较稳定，可以为每日一次服。
            　　(3)根据我们对38例原发甲减病人治疗的临床观察，三种甲状腺激素制剂间的等效价为：L-T4100mg≈干燥甲状腺片40～60mg≈T330～40mg。
            　　(4) 测定超敏的TSH可以避免替代剂量过量，TSH的平衡所需时间较长，改变L-T4剂量后4～6周TSH才达平衡。
            　　(二)粘液水肿性昏迷的处理
            　　1.表现：
            　　粘液水肿性昏迷(myxedema
            coma)又称为甲状腺功能低减性昏迷或甲减危象，是长期未治疗甲减病人的晚期危重阶段。除了有严重的甲状腺功能低减症之外，还出现低血压、低体温和低血氧，休克和昏迷等表现。粘液水肿性昏迷预后不好，死亡率高达60%。
            　　2.处理：
            　　(1)粘液水肿性昏迷病人需要紧急处理，早期插管和机械通气是有效的方法。抑制呼吸的药物必需避免，积极寻找诱因，如感染、药物过量、心力衰竭、肺水肿、肠梗阻、手术、麻醉、心肌梗塞、摄入过量液体等因素要积极避免并积极治疗。
            　　(2)体温低下要通过被动保温的方法进行治疗，而绝不能采用积极加温的方法。
            　　(3)甲状腺激素替代是必需的和至关紧要的，最近不少作者采用大剂量甲状腺激素治疗，这种治疗方法明显减少粘液水肿性昏迷患者的死亡率。一次静推300～500μg，如果第二天病情不好转或继续昏迷，或T4＜5μg/dl，第二天静脉再给T4300～500μg，以后每天给T475～100μg，一直到体温上升、神志和呼吸功能恢复正常，
            直至病人可以口服，
            一般T4维持剂量为1.7μg/kg/d。由于病人肠道吸收药物差，主张静脉给药。如果没有静脉T4制剂，也可用L-T4口服制剂，由于病人昏迷，可以下鼻饲管，将L-T4片磨均后从鼻饲管注入。