病例讨论:肝癌或转移癌？

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患者，男，68岁，因“上腹部隐痛20余天”入院。有糖尿病病史多年，入院查体；生命征平稳，神清，皮肤巩膜轻度黄染，无肝脏及蜘蛛痣，全身浅表淋巴结未及肿大，心肺无明显异常，腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，肝区轻叩痛，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。双下肢无水肿。辅助检查：尿常规：尿糖定性3+++，酮体+-，余项阴性，大便常规:OB++，血常规：WBC12.07X109/L，N%87.20%,        HGB 117g/L,血糖15.6mmol/L,肝功:     ALT85U/L,TBIL45, AFP阴性，CEA2375.385IU/ML,CA-50定量105.307u/ml,CA125定量5.273IU/ML,CA199定量293.906IU/ml,凝血四项正常，PSA0.625ng/ml,胃镜示慢性浅表性胃炎，十二指肠球部隆起粘膜性质待查，上消化道造影示胃窦、十二指肠球炎，腹部CT增强示肝内弥漫分布数个大小不一类圆形、结节状低密度影，边缘模糊，密度较均匀，直径最大3.5cmX2.8cm,增强示病灶边缘强化较明显，中心部强化不明显，部分呈牛眼征，考虑转移瘤可能性大。腹部B超：肝内多发占位，胆囊、胰腺、双肾、脾脏未见异常，肠镜示结肠、回肠未见异常，颈部、鼻咽部、胸部CT均未见异常.讨论：患者可能的诊断是什么？下一步还需要做什么检查.治疗及预后怎样？

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考虑还是胃癌并腹腔广泛转移，肝转移。治疗上还是建议上级医院胃镜检查，胃镜下活检明确病理，针对性放疗，肝转移行TACE,腹腔热化疗。

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bai48136258 发表于 2016-2-16 09:44
考虑还是胃癌并腹腔广泛转移，肝转移。治疗上还是建议上级医院胃镜检查，胃镜下活检明确病理，针对性放疗， ...

多谢兄台建议！现已经行肝穿刺活检，病理结果示肝神经内分泌癌，坏死形成，核分裂像约15\10HPF，倾向于小细胞癌可能。请各位大侠多赐教，下一步该如何处理？

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肝脏原发性神经内分泌癌极为少见，我们在临床中遇见1例，今报告如下并复习文献，结合该病的发病特点、鉴别诊断、治疗方法、预后判断等作一讨论。

    1  临床资料

    患者,女，39岁，因左肝原发性神经内分泌癌切除术后1年6月，肝内、腹腔淋巴结、十二指肠降部转移1年4月，左肾区转移半月余来我院就诊。患者于2005年8月无意中发现左中上腹部有一约5cm×4cm包块，未予重视。后包块进行性增大，于2006年2月到当地医院查腹部CT示：肝左叶巨块型不均肿块，大小15.5cm×10.0cm，中心液化坏死，周围组织受压移位，见图1。2006年3月患者在当地医院行“肝左外叶切除术”，术后病理诊断为：“左肝外叶巨块型腺癌”。病理切片经[根据相关法规进行屏蔽]总医院会诊示：“左肝”中分化神经内分泌癌；免疫组化：Syn(+++)，CgA部分（+），CKpan（+++）。诊断为原发性肝神经内分泌癌。术后在该院行氟尿嘧啶＋顺铂＋丝裂霉素化疗1周期。2006年5月复查腹部CT示：肝右叶有一大小约2.1cm×2.0cm低密度结节影，腹腔淋巴结肿大，十二指肠降部侵犯可能。考虑术后肝内、腹腔淋巴结、十二指肠降部转移。在当地医院以干扰素300万u，2次/周,皮下注射，连用2月，并行肝右叶病灶超声聚焦刀治疗1次。2006年10月起间断应用胸腺五肽及鸦胆子油乳治疗。2007年3月～4月行希罗达＋艾素＋奥沙利铂联合全身热化疗治疗2周期，疗效评价稳定。2007年8月当地复查CT示：肝右叶内见多个类圆形低密度影，最大直径约5.4cm；十二指肠壁增厚，似见软组织占位征象；左肾区内见团状软组织密度影，周边不清，见图2。因病情进展，于2007年9月来我处诊治。就诊时患者一般情况尚可，无临床特殊不适症状，饮食、睡眠、大小便均正常。查体：全身浅表淋巴结未扪及肿大。中上腹部可见一长约20cm纵行手术疤痕，肝脾肋下未及，全腹无压痛及反跳痛。辅助检查：乙肝表面抗原阴性，丙肝病毒标志阴性，AFP、CEA、CA19?9等肿瘤标记物均在正常范围。我们应用中药治疗（八珍汤加味活血化瘀、软坚散结中药）该患者2月余，2007年11月复查CT示：肝脏多发占位与前相似，左肾区及十二指肠区占位较前缩小，见图3。复查后一直以该中药汤剂加减治疗至今，病情稳定，患者一般情况好，无任何不适症状和体征，生活质量良好。2008年3月复查CT肝脏多发占位、左肾区及十二指肠占位较前片（2007年11月）基本相似。肝肾功能和肿瘤标记物AFP、CEA、CA19?9均正常，见图4。

    2  讨论

    在机体经典的内分泌腺体之外，肺、胃肠道等还广泛散在地分布着许多具有内分泌作用的细胞，这些细胞具有摄取胺前体并脱羧的能力，且与神经细胞有许多共同的形态学、生物学和功能特性，故称为神经内分泌细胞［1］。这些神经内分泌细胞起源的肿瘤即是神经内分泌肿瘤(Neuroendocrine tumor)。神经内分泌肿瘤一般分为两类:即类癌和神经内分泌癌。类癌预后相对较好，瘤细胞大小较一致,无明显异型性；神经内分泌癌呈高度恶性，核分裂象增多，核多形性明显［2］。神经内分泌肿瘤好发于消化道、胰腺、支气管等部位，偶见于前列腺、卵巢、乳腺、胆囊、泌尿道等处，原发于肝脏的神经内分泌肿瘤极为少见。国内外文献报道的肝神经内分泌肿瘤大多为肝类癌，肝神经内分泌癌的报道极少。据笔者统计，1994年～2007年国内仅报道肝原发性神经内分泌癌24例，患者年龄在15～84岁，平均年龄47.5岁，女性略多于男性，为1.2∶1，发病情况与国外报道相似［3］。由于肝神经内分泌癌发病率低，临床缺乏典型症状，易漏诊、误诊，且恶性程度高，多在早期即发生肝内转移或区域淋巴结转移，因此预后较差，早期诊断、治疗，有利于延长患者的生存期。

    2.1  发病特点  传统观点认为，肝神经内分泌癌起源于异位的胰腺组织或肝内的肾上腺素能组织。然而研究表明,本病由肝内胆管的神经内分泌细胞增殖形成的可能性更大 ［2］。肝神经内分泌癌常位于肝右叶，可呈单发或多发病灶，肝组织通常无肝硬化。临床症状无特异性,早期因肿瘤小，可无任何症状和体征，当肿瘤长大到一定程度,可在右上腹扪及肿块，或出现上腹部不适、食欲不振、乏力、腹胀、消瘦等症状。绝大多数病例不出现神经内分泌产物异常增多的临床表现,可能与神经内分泌产物数量不足或质量缺陷,不能激活靶器官而发挥生物学作用有关［4］。组织学特征上，癌细胞较小，呈多边形或立方形，排列成腺管状或片状、巢状，核分裂象增多，核多形性明显，伴有出血和坏死。电镜下可见胞质内具有特殊的神经内分泌颗粒，颗粒为圆形或卵圆形，有膜包绕，大小不一［5］。免疫组织化学标记方面，CgA(嗜铬素A)和Syn（突触素）是特异性较高的神经内分泌标记物，其阳性表达是确诊本病的确切依据。影像学检查对本病的诊断缺乏特异性，CT表现多为肝脏内不均匀低密度肿块，内常有坏死液化区，肿瘤广泛出血坏死时则形成巨大囊实性肿块；动态增强扫描早期肿瘤为不均匀增强，晚期肿瘤逐步转变为等密度及低密度［6］。

    2.2  鉴别诊断  本病需与原发性肝癌、肝血管瘤相鉴别。原发性肝癌多有肝炎及肝硬化病史，常伴有脾肿大及门静脉增宽，甲胎蛋白（AFP）升高；组织病理学多呈梁状排列，有血窦，缺乏间质。与原发性肝癌不同的是，肝神经内分泌癌很少伴有肝炎和肝硬化病史，甲胎蛋白亦无特异性的升高，病理组织学及免疫组化检查可助鉴别。肝血管瘤多为单发，可发生在肝脏内的各个部位，CT平扫表现为低密度占位，瘤体内少有液化坏死区，增强后早期可见低密度区呈周边增强，并逐渐增大向中央延伸，延迟期造影剂呈向心性弥散， 最初增强部分的密度同时逐渐减小，病灶部分或完全呈等高密度改变。MRI检查对肝血管瘤的诊断特异性较高，在T1加权像上，呈均匀低信号，边缘清楚；常规T2加权像表现为特征性的"灯泡征"样高信号［7］。而肝神经内分泌癌多发生在肝右叶，CT显示为低密度病灶，中央可见坏死囊变区，增强后实质部分持续强化，中央坏死出血区无强化，但最终还需借助病理学和免疫组化检查加以鉴别。

    2.3  治疗方法  （1）手术：本病主要采用肝叶切除术治疗。即使肿瘤已经发生转移，也应尽可能通过手术切除原发灶、转移灶以及淋巴结清扫，以降低肿瘤负荷，提高患者的存活率。（2）肝动脉栓塞化疗（TACE）：对不能切除的肝神经内分泌癌，TACE有一定的疗效。化疗药物常用顺铂、丝裂霉素、阿霉素、氟尿嘧啶等。间隔4～6周进行1次，反复多次效果更好［4］。（3）放射治疗：肝神经内分泌癌对放射治疗不敏感，但对于脑转移或骨转移引起的疼痛，放疗有一定的疗效。（4）全身化疗：不能手术切除或不宜进行TACE的病人，可选择全身化疗。但是本病目前尚无标准的化疗方案。常用化疗药物有：氟尿嘧啶、顺铂、达卡巴嗪、多柔比星、链佐星(Streptozocin)、环磷酰胺等。单药化疗有效率不足30％［8］，联合化疗可提高神经内分泌肿瘤治疗的有效率。如Moertel等［9］报道以顺铂联合依托泊甙治疗低分化的转移性神经内分泌肿瘤有较高的应答率。Kouvaraki等［10］报道以氟尿嘧啶、多柔比星和链佐星联合治疗胰神经内分泌肿瘤有效率可达39％。（5）生物反应调节剂治疗：生长抑素类似物（如奥曲肽）通过与神经内分泌肿瘤细胞表面的生长抑素受体（SSTR）结合，抑制多肽的释放，可显著改善神经内分泌临床症状，但其抑制肿瘤生长的作用仍存在较大争议。有研究指出［11］，干扰素和生长抑素类似物联合治疗神经内分泌肿瘤有协同相加作用，但尚须大规模、前瞻性、多中心的研究进一步证实。（6）分子靶向治疗：神经内分泌肿瘤是血管丰富的实体瘤，肿瘤细胞表面表达VEGF和VEGFR［12］。研究表明，神经内分泌肿瘤患者血液中VEGF水平增高提示病情进展［13］。因此，VEGF介导的血管生成在神经内分泌肿瘤的复发转移过程中扮演重要角色。目前单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂对神经内分泌癌的治疗研究正逐渐成为热点。2005年美国ASCO会议发布一项贝伐单抗（Bevacizumab）与干扰素随机对照治疗类癌的Ⅱ期临床试验，结果显示治疗18周后，44例转移性或未手术的类癌患者中，贝伐单抗组无进展生存率为95％，而干扰素组为68％［14］。在H.Lee Moffitt癌症研究中心，以贝伐单抗联合氟尿嘧啶、多柔比星和链佐星等化疗药治疗神经内分泌肿瘤的Ⅱ期临床试验正在进行中［15］。国外许多研究机构正在以其他血管生成抑制剂如Sorafenib、Sunitinib、Vatalanib等治疗本病进行多中心随机对照研究，有可能会使血管生成抑制剂成为本病的标准治疗方案。

    2.4  预后判断  关于原发性肝神经内分泌癌的生存率和生存期，国内外均未见相关报道。其预后取决于病理类型、肿瘤大小、有无转移及治疗方式等多种因素。一般认为其预后较差，但比其他原发性肝癌要好［16］。

    本例患者为肝内单发巨大病灶，其术后病理最初诊断为“腺癌”，后经外院会诊，并结合免疫组化结果确诊为原发性肝神经内分泌癌。提高本病的早期诊断率，是获取良好疗效的关键。结合本病例的诊治经过，我们体会如下：（1）无肝炎、肝硬化病史的肝占位，特别是CT显示为较大的低密度灶，中央见大片液化坏死区，增强后实质部分持续强化，中央坏死出血区无强化者，应考虑本病的可能；（2）在病理诊断基础上，免疫组化检查CgA、Syn对确诊本病有重要意义；（3）应做全面检查，以除外肝外原发病灶。本例患者术后2月余即出现肝内肝外多发转移，肿瘤负荷过大可能是重要原因，后经干扰素、超声聚焦刀、全身热化疗、生物免疫治疗等综合治疗，获得1年3月的病情稳定期。目前国内尚无中医药治疗该病的报道。患者病情出现进展后，我们运用中医药治疗6月余，患者一般情况良好，无任何不适症状和体征，定期复查CT提示肝脏病灶稳定，腹腔病灶较前有所缩小，病情平稳，显示中医药对该病可能有一定疗效，值得临床进一步探讨。

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近期文献参考