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冠状动脉内的无再流现象
广东省心血管病研究所 作者：谭宁　何鹏程　 2006-5-4 15:03:03
摘要：无再流现象定义为尽管一度中断的动脉血流得以恢复，但并未出现有效的组织血液灌注的一种病理现象。本文将就冠状动脉内无再流现象的研究进展、发病机制、检测手段、预防及治疗措施进行综述。
关键词：冠状动脉；无再流现象
     在过去的20年里，ST段抬高心梗治疗的研究主要集中于开通梗死相关血管对预后的影响。随着如心肌声学造影超声心动图（MCE），MRI，心肌灌注分级（TMP）等评价冠脉微环境的诊断技术的发展，增强了我们对无再流现象的认识。无再流现象定义为尽管一度中断的动脉血流得以恢复，但并未出现有效的组织血液灌注的病理现象。无再流现象发病机制尚未完全清晰，其最终结局都是微血管阻塞或再灌注损伤所导致的微血管损伤。本文将就无再流现象的研究进展、病理生理、检测手段、预防及治疗措施进行综述。
1. 研究进展
1.1. 动物实验
    Ames等人最早在兔脑缺血研究中提出无再流现象。Kloner和同事在犬的心肌梗死实验研究中证实了类似的现象：近端冠状动脉短暂阻塞40分钟的动物出现正常的心肌复流；超过90分钟的冠状动脉阻塞，阻塞解除后心肌血流仅有部分恢复，而无再流区域则出现了以内皮肿胀、内皮突出和间隙及心肌水肿为表现的病理改变。Sakuma及同事在6条犬的左前降支制造了血栓并通过PTCA达到了TIMI 3级血流，研究发现再灌注后马上显现的无再流区域大于最终的梗死面积，并且无再流区域可随时间逐渐缩小并在再灌注约60分钟后接近梗塞范围。此研究说明，再灌注后马上出现的无再流区域的心肌并非全部坏死而是可逆的。
1.2. 临床观察
在临床上，无再流现象定义为：在没有夹层、栓子、痉挛或残存狭窄的情况下，尽管目标血管重新开放，TIMI血流仍小于3级。无再流的定义有别于再灌注损伤，后者定义为再灌注后白细胞、血小板和内皮细胞相互作用所导致的心肌细胞损伤。
冠脉造影血流TIMI分级已广泛应用。过去，TIMI 0-1级血流被认为是再灌注失败，而TIMI 2-3级血流则被认为是成功的。以此分类对5个溶栓试验研究进行meta分析，而结果却提示TIMI 2级血流的病人和TIMI 0-1级血流的病人具有相似的病残率和死亡率，只有TIMI 3级血流的病人才明显改善临床结果，在血管成形术研究中也有类似的发现。因此，TIMI 2级血流不再被认为是成功再灌注的标志，只有TIMI 3级血流才是完全的血流恢复。Ito等人在86例接受紧急再灌注治疗的急性前壁心梗的病人中运用MCE评价组织血流，其中21病人获得TIMI 2级79病人获得TIMI 3级血流。经MCE检查发现TIMI 0-2级血流的病人没有组织灌注，而16-25TIMI 3级血流的病人也存在缺乏组织灌注的区域。
心肌灌注对预后的重要性已经在多中心临床试验中得到证实。Ito的试验数据提示，就左室收缩功能而言，心外膜血流正常而没有心肌灌注的病人和血管造影没有再通血流的病人具有相似的临床结果。在TIMI 3级血流的病人中，MCE评估为正常灌注的病人LVEF改善更明显，而在组织水平没有再灌注的病人则与TIMI 2级血流的病人相似，LVEF恢复程度较低。
最近，Constantini等人CADILLAC试验中，评估了1301例病人心肌灌注分级对死亡率的影响。根据心肌灌注分级再把病人分为3个组：正常灌注组（1年死亡率14），低灌注组（1年死亡率41）和无灌注组（1年死亡率62）（p=0.01）。结果的差异提示了心肌灌注对预后的重要性。

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2. 发生机制
无再流现象发生的机制并未完全明了，主要有以下两个原因造成微循环损害：微循环阻塞或再灌注损伤。
2.1. 微循环阻塞
大量证据表明，斑块破裂后血小板聚集引起的远端微血栓形成以及PCI所致的斑块脱落，阻塞微循环限制了组织灌注。AMI死亡病人的尸解证实在损伤心肌的毛细血管有微血栓形成。在一项犬的动物模型研究中，在LAD引起血栓并用与Ⅱb/Ⅲc受体结合的99mTc-DMP-444进行标记，进行血管成形术以获得TIMI 3级血流。以暂时结扎冠状动脉后恢复灌注的犬为对照组。血栓组犬再灌注区的发射性核素摄取明显高于对照组，提示有微血栓形成。微循环阻塞还可能由白细胞在毛细血管内受压引起。Engler等人用碳标记的林格氏液研究犬的冠脉阻塞后再灌注。研究发现，毛细血管的无再流与白细胞出现明显相关，提示缺血心肌中毛细血管内白细胞聚[根据相关法规进行屏蔽]阻碍血流再通。
2.2. 再灌注损伤
白细胞在无再流现象中的作用并不仅限于微循环阻塞。实验提示它还参与了白细胞、血小板、内皮细胞和心肌细胞共同作用的再灌注损伤。内皮细胞产生的血小板激活因子介导了血小板激活并促进了白介素的表达和氧自由基的释放。中性粒细胞对缺血再灌注区域内皮细胞的粘附及粘附后的白细胞跨膜移动导致了白细胞浸润并释放导致组织损伤的过氧化氢等氧自由基。然而，抗白细胞治疗的效果并未得到确证。在双盲、安慰剂对照的LIMIT AMI试验中，包含了394例接受t-PA治疗的急性STEMI病人，随机分组接受CD18抗体（rhuMAB18）或安慰剂治疗以评价人类重组单克隆CD18抗体对减少梗塞范围的作用。但是两组的治疗后的梗塞范围、ST段的下降程度和冠脉血流等指标相似。在HALT MI试验中也有类似的发现。目前，更多的证据不支持中性粒细胞为触发各种缺血/再灌注损伤的决定性因素，活化中性粒细胞所致的微循环阻塞可能除外。

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3. 检测方法
3.1. TIMI帧记数和心肌灌注分级
因为25TIMI 3级血流的病人出现无再流现象，引进了两种造影技术以提供微循环灌注的半量化评估：TIMI帧记数和心肌灌注分级（MBG）。
TIMI帧记数定义为造影剂到达冠脉标准远端标定点所需的电影帧数。MBG最初由van＇Hof等人引进，它可通过描述再灌注后造影片上的心肌显影强度反应组织血流。在TIMI-10B研究中，MBG为TIMI 3级血流病人提供了更细的全因死亡危险分层。在施行首次血管成形术后的AMI病人中，MBG是总死亡率的***预测因子并和ST段下降程度、冠脉流速等明显相关，还可预测介入治疗后短期和远期的左室功能。
3.2. ST段回复
AMI病人导管介入再灌注后ST段不完全回复是微循环功能不全和无再流的标志ST段回复需要心外膜和心肌双重水平的再灌注。血管成形术后1小时内的ST段回复和MCE评估的心肌灌注良好相关。最近还发现血管成形术后ST段不完全回复（定义为<50）与冠脉血流速度指标相关，提示微循环功能不全。
3.3. MRI
对比增强MRI是目前应用于评估再灌注程度的最准确方法之一。注射增强剂后高信号区域表示损伤或梗死心肌，信号较低的区域代表无再流区域。Wu等人首先报道了增强MRI所测定的再灌注缺损是由微循环阻塞引起并提示预后不良。MRI将会成为评估心肌灌注为目的基本手段。
3.4. 冠脉血流速度
PCI术后，可应用多普勒导丝了解微循环功能状态。临床试验表明收缩早期出现返流、收缩期前向血流减少和舒张期流速骤降是微循环水平无再流的预测因子。最近报道PCI术后即刻及24小时的冠脉血流模式与MCE评估的心肌组织灌注水平及4周时的LVEF相关。
3.5. 心肌声学造影超声心动图（MCE）
MCE提供了AMI病人冠脉微循环状态方面的详尽信息。早期的MCE研究通过冠脉内注射微球以获得心肌对比显影。由于微球无法进入受破坏或功能不全的微循环区域，梗死相关血管再通后的持续缺损提示无再流并且是危险心肌最终梗死的标志。这些研究表明MCE所测得的持续缺损提示LVEF下降。随着超声技术的新进展和新造影剂的发明，目前已使用静脉注射代替冠脉内注射以施行MCE，大大增加了这种技术在普通病人甚至不稳定病人中的应用。由于再灌注后早期的反应性充血，MCE会过低估计梗死区域，应用冠脉舒张剂可纠正这种情况。由于早期的研究提示再灌注后即刻评估缺损范围会低估最终的梗塞面积，曾经建议MCE推迟在再灌注3-5天后进行。最近研究发现，如果同时注射腺苷，再灌注后即刻进行MCE检查可准确预测最终的梗死面积。如果这个发现在临床上得到证实，MCE将会成为判断远端灌注不良和是否需要进一步治疗以减少最终心肌坏死程度的金标准。

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4. 预防及治疗
为了改善微循环灌注，许多药物已经联合应用于施行PCI的病人。包括：
4.1. Ⅱb/Ⅲc受体拮抗剂
专门评价Ⅱb/Ⅲc受体拮抗剂对无再流现象直接作用的临床试验不多。然而，有间接的证据表明其对改善微循环血流的益处。在接受PCI时使用这类药物的病人TIMI 3级血流获得率更高、ST段回复更完全且冠脉流速更高。
4.2. 腺苷
腺苷是非内皮依赖性的血管扩张剂，还可抑制中性粒细胞介导的内皮损伤，减少自由基产生。在AMI的前瞻性研究中，PCI术前和术后应用腺苷可以预防和逆转无再流现象。在一个小规模研究中，发现腺苷组无再流现象发生率明显低于盐水组（p=0.02）。
但大规模的随机双盲试验未能证实这个结论。在ADMIRE试验中，腺苷组和盐水组4-6周左室功能和心衰发生率没有差别。在ATTACC试验中，腺苷组在左室功能、总死亡率方面并无优势。AMISTAD研究发现，尽管腺苷组病人梗死范围较小，但与安慰组相比临床事件发生率没有差别。AMISTADⅡ发现腺苷组梗死面积更小，但腺苷组和安慰剂组的慢性心衰发生率及死亡率仍然没有统计学差异。目前，支持在AMI病人中常规应用腺苷的证据不多。
4.3. 维拉帕米
维拉帕米是AMI病人在PCI期间逆转无再流现象颇具前景的药物。它能减少钙离子进入缺血心肌细胞和缓解微血管痉挛，从而达到改善心肌血流作用，还能通过降低儿茶酚胺的作用而影响血小板聚集。在一项研究中，40例接受PCI的急性STEMI病人随机分到冠脉注射维拉帕米组和安慰剂组。维拉帕米可改善左室功能，MCE检查发现维拉帕米还能增加心肌血流。但目前缺乏大规模随机试验。
4.4. Nicorandil
Nicorandil是复合硝酸酯类和K-ATP通道开放剂。它的心血管保护作用的机制可能是通过减少中性粒细胞浸润而减轻微循环损害，并且具有比硝酸甘油更强的扩血管作用，尤其在直径大于100微米的血管作用更明显。研究发现，冠脉注射nicorandil可改善TIMI血流并提高MCE所评估的组织灌注。Ito等人在急性前壁心梗病人的研究中，通过 MCE检查发现无再流现象发生率nicorandil组（n=40）明显低于安慰剂组（n=41）（p<0.05），Nicorandil组的左室功能改善程度更好（p<0.05）。在一项包含272例AMI病人的回顾性研究中，同样发现 Nicorandil组具有更好的组织灌注水平，更好的左室功能和更低的不良心血管事件发生率。最近，在一项双盲试验中，Ikeda等人发现在血管成形术后的AMI病人中，nicorandil组比isosorbid组ST段回复程度较佳(55 vs 19 p<0.006)、再灌注后峰值流速较高(24.8cm/s vs 16cm/s p=0.045)、3周后梗死局部心壁运动较好(-1.78[1.11] vs  –2.5[1.04]，p=0.046)
J WIND-KATP试验是日本26家医院正在进行关于nicorandil的双盲、安慰剂对照试验，该研究将进一步评价nicorandil作为重要辅助药物治疗AMI的疗效。
4.5. 钠氢交换抑制剂
其中主要是ca**oride，在AMI中的作用已在动物模型和临床中进行评估。它通过减少钠进入细胞和抑制钠钙交换，从而减少钙超载以抑制钙在再灌注损伤中的作用。在一项多中心、随机、安慰剂对照试验中，Rupprecht等人发现在ca**oride组PCI 21天后的EF较PCI前增加（由44到50，p<0.05），ca**oride组的梗塞范围和CK-MB曲线下面积均较小。GUDRDIAN研究是一项非Q波心梗研究，研究发现ca**oride组和安慰剂组的全因死亡率相同。钠氢交换抑制剂在急性STEMI中的角色和益处需要更多的研究证实。
4.6. Pexelizumab
由于在缺血和再灌注过程中的补体激活可通过多种途径损伤心肌，有建议使用补体阻滞剂以减少梗塞面积。Pexelizumab是C5单克隆抗体片段，已在两个大规模、双盲、安慰剂对照的AMI试验中应用，其中COMPLY试验的病人接受溶栓治疗而COMMA试验的病人接受PCI治疗。在COMPLY试验中，试验组和安慰剂组的梗死面积和复合临床终点没有差异。在COMMA研究，虽然初步结果提示90天时梗死面积和包括全因死亡、中风、休克或新CHF在内的复合临床终点各组没有差异，但Pexelizumab一次性推注加静脉滴注组的死亡率明显低于安慰剂组（1.8 vs 5.9 p<0.014）。Pexelizumab在AMI病人治疗中的作用还需进一步探讨。
4.7. 远端保护装置
远端保护装置主要用于预防微循环血栓形成和无再流现象。然而，这些装置在AMI中降低微循环血栓形成的风险的研究还比较少。EMERALD研究以30分钟内ST段回复和PCI5-14天后的梗死范围为初级终点。尽管在远端保护装置组中73的病人中可捕获可见的碎片，但与对照组的初级终点并无显著差异，两组的MACE发生率、TIMI血流和心肌灌注相同。最近在199例施行PCI的AMI病人中对PercuSurge远端球囊保护装置和tirofiban进行比较。在PercuSurge组中，最终心外膜血流和心肌灌注分级更高而MACE发生率更低。远端保护装置在AMI中的作用仍需要进一步的研究。
综上所述，无再流现象是介入治疗的常见并发症之一，对它的发生机制的认识需进一步深入，检测手段需进一步完善，以制订正确有效的无再流现象的预防和治疗措施，改善AMI病人的预后。
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好帖，慢慢学习。谢谢