【推荐】脑缺血再灌注的利与弊

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在缺血性脑血管病的基础研究中，人们谈论和研究最多的是缺血再灌注损伤，尤其在动物实验方面，大多数的基础研究者报道的论文均肯定缺血再灌注对脑组织的危害性，使人们感觉到脑缺血再灌注的可怕性。可是，在临床方面，临床医师倒是想方设法去改善缺血性脑组织的血液循环，即再灌注，以达到挽救和保护神经细胞的治疗目的。因此，脑缺血再灌注到底利大于弊，还是弊大于利呢?这值得我们深思。

    1.缺血性脑血管病的本质：缺血是指血管受阻，使局部组织血流下降或中止，导致细胞功能的障碍或(及)形态的破坏。再灌注则是指被阻的血管再通或周围侧支循环开放，使缺血组织部分或全部恢复血液{MOD}。而再灌注损伤则是指因缺血组织恢复血流{MOD}后，反而引起该组织原有病变的加重。不论任何原因引起的缺血性脑血管病，其本质就是因为动脉供血减少或中止而引起局部脑组织缺血或梗死，导致神经细胞变性、坏死，临床表现为各种症状和体征。尽管有许多研究证明，缺血可以启动诸多因素而诱发缺血的脑组织发生一系列的联级或瀑布样病损过程，但最最基本的起因就是缺血，如果不解决这一关键问题，阻断任何病理性的连锁反应也是没有明显作用的，也就挽救不了神经细胞变性、坏死。因此，就缺血性脑血管病而言，从治疗角度来看，人们就应该及时恢复血液循环，尽量减少缺血所致的神经细胞病变程度及范围。

    2.再灌注与再灌注损伤研究的历史：神经科学工作者研究再灌注与再灌注损伤的思路是来源于心脏科。1958年开始应用停跳液进行体外循环做心外直视手术以后，心外科手术导致的死亡明显减少，但医生发现术后的部分患者出现心肌损害的现象。直至1967年，医生才开始关注到再灌注损伤的问题。当时的再灌注损伤概念仅限于体外循环所用的停跳液对心脏损伤，并为此进行许多再灌注性损伤机制的研究以改进停跳液的配制。后来，对停跳液的不断改进，使医生完全克服了停跳液对心肌直接损伤的问题。但心外科医生还是发现心脏复苏后仍有心脏损伤的发生，而后才注意到心肌缺血一段时间后再灌注时可能产生的损伤，而聚焦在缺血再灌注损伤问题。1980年以后，心脏内科研究者们将心外科发现的缺血再灌注损伤用于心肌梗死后病理机制的研究，并确定心肌梗死后的短时间内存在着一定程度的缺血再灌注损伤现象；而在那时，神经科研究者们仍主要是针对持续性脑缺血后的病理机制，进行了多方面的研究。到了1985年，神经科研究者们也开始大量的脑缺血再灌注损伤的基础研究；尤其在发现自由基在组织缺血中发挥重要的病理机制后，许多相关学科的研究人员对自己学科相关的组织器官缺血及其再灌注损伤进行研究，对脑缺血再灌注损伤的研究风靡至今，得出的结论绝大多数是肯定性的，这使得人们对缺血再灌注产生一种恐惧心态，即只要脑缺血后再灌注，则可能会产生非常有害的作用。

    3.再灌注与再灌注损伤的动物实验：自从20世纪80年代兴起脑缺血再灌注损伤研究以来，国内外许许多多研究报道认为，不管是脑缺血多长时间后再灌注多长时间均可引起缺血的脑组织损伤加重；且这些加重与几乎所有的相关因素有关：①在生物化学方面，其可导致众多的相关生化物质改变，如神经介质紊乱、代谢产物过多、血栓素增多及血栓环素减少、各种活性神经肽紊乱、细胞内钙离子升高、兴奋性氨基酸增多及抑制性氨基酸减少、细胞因子的改变、炎性因子的增高等。②在分子生物学方面，其可导致许多相关基因的变化，如缺血区及其周围出现大量的凋亡细胞，凋亡因子明显升高，凋亡相关的各种基因上调等。③在形态学方面，其可使缺血脑组织细胞坏变加重、水肿明显、梗死面积加大等。④在电生理学方面，其可导致局部脑电波低平或消失。⑤在症状学方面，脑缺血再灌注可加重动物肢体的瘫痪、记忆下降、昏迷等。可以说，大多数的研究论文报道均提示在缺血再灌注后，与神经细胞损害相关的因子均增多，而具有神经细胞保护作用的因子则降低。

    这些实验结果都从各个角度提示脑缺血再灌注的危害性，而由于用动物模型研究再灌注的有利性不多，确实让人们感觉到脑缺血再灌注似乎是弊远远大于利。但事实并非如此。从理论上来讲，闭塞动脉的再通，即再灌注，其目的是使缺血区域得到血液再{MOD}，以增加氧和其他营养物质，同时也能带走缺血组织产生的代谢产物，如自由基、酸性产物、炎性因子等，以达到保护神经细胞作用；同时，再灌注可将药物(包括对抗再灌注损伤的药物)带到病灶区内，以达到治疗的目的；否则再好的药物也发挥不了作用，达不到治疗目的。确实存在着脑缺血后再灌注损伤的问题，但这种损伤是次要的，不足以否定再灌注的许多好处。因此，从总体来讲，缺血再灌注还是以利为主。

    4.缺血再灌注的临床方面：两个典型的缺血再灌注的例子系短暂性脑缺血发作(TIA)和出血性梗死。TIA发生时，局部脑组织或多或少发生一系列的损伤脑组织的病理过程，但由于时间短和及时再通，使得缺血区域脑组织得到足够血液{MOD}，神经功能得到完全恢复，可不遗留任何神经功能障碍的表现。与TIA不同的是，出血性脑梗死常发生在大面积脑组织坏死的基础上，出现闭塞血管的再通，但又因血管缺血性损害而破损，当血流再通过时流向血管外造成不同程度的脑出血。出血性脑梗死包括自然发生的和医源性的两种。现代影像学发现脑梗死灶的自然出血率可高达50％，尤其在栓塞者，其可达90％。病理资料结果提示有50％~70％的栓塞性梗死灶发生出血。在急性溶栓治疗过程中发生的出血率为5.6％~43.3％，而开展动脉溶栓治疗的出血率高达51％。理论上发生再灌注不一定发生出血，因此，推测缺血再灌注发生率肯定较出血性梗死为多。因此，不论是自然的缺血再灌注或因积极治疗下出现的医源性缺血再灌注，其发生率是较高的。

    有人将出血性脑梗死分为：①梗死灶边缘小片状出血；②梗死灶内更广泛的片状出血；③出血形成的血肿小于梗死灶的30％；④出血形成的血肿大于梗死灶的30％。在上述四种类型中，第一种在发生后有短暂的24h轻度加重，但最终的预后比无出血者的结局更好；第二、三种可产生短期的加重，但长期预后也比无出血的梗死者好；第四种则因血肿过大造成严重的结局，甚至是因脑疝致死。我们最近的临床病例研究结果显示，在中、小量的出血性梗死患者，其短期预后明显优于无出血性梗死者。

    在缺血性脑血管病的临床治疗过程中，几乎每例患者均接受各种治疗使缺血的脑组织或多或少得到再灌注。一般来讲，凡是存活的缺血性脑血管病患者均有不同程度的好转或完全康复。尤其是，在缺血性脑血管病的早期，如患者得到积极的溶栓、降纤或扩张血管剂治疗后，均有比较好的结局。有的还报道，甚至在出血性梗死的患者，除了部分因大量继发性出血加重病情导致死亡外，多数仍可好转或完全恢复。

    以上资料说明导致病情加重的再灌注主要是因大量继发性出血之故，而非像基础研究结果所提的那样，即再灌注后引起各种各样的有害物质增加或有利物质减少而使病情加重。所以，在临床方面，发生脑缺血再灌注的大多数患者的结局是好的，因此，缺血再灌注利大于弊。

    5.重视缺血再灌注有利方面的研究：脑缺血再灌注不论发生在任何时候，其确实或多或少地对局部脑组织产生一些损伤，但这种弊远远小于利。因此，神经科学工作者，尤其临床神经科医师决不要因害怕缺血再灌注损伤而将其放于次要地位，相反应大胆、积极、及时地应用再灌注，以更好地治疗缺血性脑血管病。唯一值得注意的是，大量出血性梗死才是缺血再灌注损伤的可怕之处，应该给予预防和处理。建议人们在关注缺血再灌注损伤的同时，更应注重缺血再灌注的有利方面研究，尤其是重点研究：①如何更早期地使闭塞动脉再通，促使再灌注；②如何尽早地促使缺血灶周围侧支循环的开放，加强再灌注；③如何在促使再灌注的同时，防止大量出血性梗死的发生；④严格进行临床前瞻性研究缺血性脑血管病患者再灌注现象与病情和预后的关系。