人工肝支持系统为重型肝炎患者带来希望

l****a

重型病毒性肝炎病情凶险，病死率高，内科综合治疗措施未能取得满意的疗效，近年来迅速发展起来的人工肝支持治疗系统为病人带来了生的希望。
　　人工肝支持系统是借助体外机械、化学或生物性装置，暂时替代肝脏功能。人的肝脏有极强的代偿或再生能力，当病人肝脏遭到广泛损害而出现肝功能衰竭时，如果能给肝脏以暂时的人工支持或辅助治疗，则有可能给肝细胞的恢复提供必需的时间，从而达到抢救病人生命和提高治疗效果的目的。 人工肝是医疗体系中重要的器官支持疗法，有望成为重型肝炎肝衰竭及其他一些肝病最常用和最有效的手段之一。
　　人工肝的研究始于20世纪50年代，1956年Sorrentino证明了新鲜肝组织匀浆能代谢酮体、**和氨，首次提出了"人工肝脏" 的概念，但是，人工肝技术尽管已有半个世纪的历史，但真正作为临床全面安全应用还是近几年的事。人工肝目前分为非生物型人工肝、生物型人工肝及混合型生物人工肝。于临床。 目前人工肝支持系统主要分为非生物型、生物型和混合型人工肝三种支持系统，非生物型人工肝即血液净化技术，包括血液透析，血液透析滤过，血液或血浆灌流，血浆置换、分子吸附循环等。生物人工肝主要是由同种(人)或异种(动物，多数为经过严格培育检测的用于医学研究的小型猪)供体的肝细胞或肝组织与生物合成材料(生物反应器)组成。混合型人工肝则是由生物型人工肝与非生物型人工肝科学的组合在一起，具有完善的解毒、合成、中间生物代谢、生物转化、分泌活性物质等功能，能有效的暂时代替衰竭的肝功能。

　　非生物型人工肝即血液净化技术：
　　血液＼血浆灌流
　　血液＼血浆灌流的确切含义是血液＼血浆吸附，即溶解在血液的物质被吸附到具有丰富表面积的固态物质上藉以从血液中清除毒物。血液灌流设备主要由血液灌注机、附件（动脉和静脉管路等）及血液灌流器组成。常用的灌流器有两种：一类是活性炭，一类是合成树脂。
　　活性炭主要由椰子壳为原料制成，其他还有石油、木材、聚乙烯醇、骨骼、糖类等。活性炭与血液直接接触会引起血液有形成分如红细胞、白细胞及血小板的破坏，同时有炭微粒脱落引起的脏器血管微栓塞的危险。1970年加拿大学者张明瑞应用白蛋白火棉胶半透膜包裹活性炭制成的微胶囊进行血液灌流，既提高了活性炭的血液相容性，又有效地防止了炭颗粒脱落。活性炭能有效吸附分子量为5000道尔顿以内的中小分子水溶性物质，如硫醇、r－氨基丁酸和游离脂肪酸，但不能有效的吸附血氨，对与白蛋白结合的毒素吸附能力也很差。
　　吸附树脂是网状结构的高分子聚合物，包括中性、阴阳离子交换树脂。临床上应用较多的是吸附树脂，其吸附能力略逊于活性炭，但对各种亲脂性及带有疏水基团的物质如胆汁酸、胆红素、游离脂肪酸及酰胺等吸附率较大。吸附树脂对内毒素和细胞因子有较好清除的作用，其有选择性的内毒素结合作用，可使患者的中毒症状显著改善。
　　目前血液＼血浆灌流作为人工肝的方法之一主要用于重型肝炎肝昏迷、重型肝炎伴有败血症、胆汁瘀积及瘙痒等。血液灌流技术的缺点是不能有效的吸附小分子毒物，活性炭对与白蛋白结合的毒素吸附能力也很差。由于使用非特异性的吸附剂，所以除了毒性物质被清除外，也清除一些肝细胞生长因子和激素。如果吸附剂的生物相容性差，还可能激活补体系统而引起系统炎性反应。
　　血浆置换
　　血浆置换为一种常用的人工肝技术。是分离患者的血浆和细胞成分，弃去血浆，而把细胞成分以及所补充白蛋白、血浆及平衡液等回输体内，以达到清除致病介质的治疗目的。现代技术不但可以分离全血浆，尚可分离出某一类或某一种血浆成分从而能够选择性或特异性地清除致病介质，进一步提高了疗效，减少并发症。 早期常用的血浆分离方法是封闭的离心式血浆分离器，20世纪70 年代末出现了膜式血浆分离装置，全血通过膜直接滤出血浆，使血浆置换在技术上更加简化和实用。目前多采用膜式分离法进行治疗，膜式血浆分离器是用高分子聚合物制成的空心纤维型或平板型滤器，该孔可准许血浆滤过，但能阻挡所有的细胞成分。 血浆置换是目前较为成熟的肝脏替代疗法，尽管各种生物型和非生物型人工肝技术快速发展，但血浆置换仍是目前肝衰竭患者的主要和基本人工肝治疗方法。
　　连续性血液净化技术
　　随着人们对急性肾功能衰竭的病理生理及发病机制研究的不断深入和血液净化技术的逐步革新，研究者发现传统的间歇性血液透析技术有其不可避免的缺陷。它在迅速清除溶质水分的过程中会引起血液动力学不稳定，并可能加重肾损害，延长急性肾功能衰竭恢复的时间。 1977年Kramer等率先提出连续性动静脉血液滤过概念，很大程度上克服了间歇性血液透析的缺点，从而标志一个新的血液净化技术--- 连续性肾替代治疗的诞生。近年来，此项技术在国内外得到蓬勃发展，临床应用范围日益扩大，已经从最初的提高危重急性肾功能衰竭的疗效，扩展到各种临床上常见危重病例的急救治疗，如急性肝衰竭、肝肾综合征、全身炎性反应综合征、多器官功能障碍综合征等。尤其是血液动力学不稳定和严重高分解代谢的重症患者，首选此项治疗可控制水电解质和酸碱平衡，维持内稳态，并保证输入大量液体的需要，以摄入足量的蛋白质和热能。
　　分子吸附再循环系统
　　近来用于临床的分子吸附再循环系统（MARS），由白蛋白再循环系统、活性炭、树脂和透析等方法组成，能清除脂溶性、水溶性及与白蛋白结合的大、中、小分子量的毒素，同时对水电解质和酸碱失衡有较好调节作用。分子吸附再循环系统包括三个循环：血液循环、白蛋白循环和透析循环。MARS的优点在于中间蛋白、血浆不与活性炭及阴离子树脂接触，不会发生凝血因子和蛋白质的吸附和破坏，不会丢失肝细胞生长因子及其他营养成分，具有血液动力学的稳定、持续去除中小分子毒素及纠正电解质紊乱的优点。MARS人工肝主要用于改善重型肝炎肝性脑病的脑功能、改善血液动力学及肝脏的合成功能，对于肝肾综合征有较好的治疗效果。

l****a

生物型或混合生物型人工肝
　　这是将同种或异种动物的器官、组织和细胞等与特殊材料和装置结合、构成的人工肝支持系统。生物型人工肝包括以往的离体肝灌流、人-哺乳类动物交叉灌流、初期体外生物反应器（内含肝组织匀浆、新鲜肝脏切片、肝酶或人工培养的肝细胞等）。早期的生物型人工肝装置因疗效不肯定，副反应大及操作复杂等被逐渐放弃。20世纪80年代后期，生物型人工肝一般专指人工培养的肝细胞为基础构件的体外生物反应系统。它不仅具有肝脏的特异性解毒功能，而且具有更高的效能，如参与能量代谢，具有生物合成转化功能，分泌促肝细胞生长活性物质等。因为肝衰竭患者血浆中毒性物质对体外的肝细胞有损害，因此目前的生物人工肝一般先用活性炭吸附或血浆置换去除患者血浆中的部分毒性物质，再与反应器中的肝细胞进行物质交换。这种把非生物型与生物型人工肝结合的装置即所谓混合型生物人工肝。 动物和初步临床研究提示，这类人工肝装置对暴发性肝衰竭有较好疗效。国外的生物型人工肝治疗仪除个别由人C3A细胞（人肝脏成纤维细胞癌等）组成外，其余多以猪肝细胞为生物部分。
　　经过近半个世纪的发展，非生物型人工肝仍是治疗肝衰竭的主流技术，人们对非生物型人工肝的认识也不断加深。它们在清除毒素方面各有特点，如血液透析对于分布容积大、弥散性强的小分子清除能力强，而对于分子量在15000～20000之间的大分子物质，则血液滤过效果较好。血浆置换对于内毒素以及与白蛋白结合的物质清除效果好，除了解毒功能外，还能补充白蛋白、凝血因子以及其他血源性生物活性物质。为克服上述单一方法的不足，提高临床疗效，近年有把以上方法联合应用的趋势，并在肝病治疗方法取得一些令人瞩目的进展。近期用于临床的分子吸附再循环系统则由白蛋白再循环系统、活性炭、树脂和透析等方法组成，能清除脂溶性、水溶性及与白蛋白结合的大、中、小分子量的毒素，同时对水电解质和酸碱失衡有较好调节作用。 Yoshiba将血浆置换与持续性血液透析滤过结合起来，治疗了27位暴发性肝炎患者也取得较好效果。可以预见，把不同非生物型血液净化技术结合构成的人工肝支持方法在临床上的应用会愈加广泛。 生物型人工肝尽管基础研究和临床应用发展较快，前景诱人，但下列一些问题亟待解决。如怎样寻找能够表达高水平肝脏特异功能的人类肝细胞株，并可在体外收获和扩增肝干细胞，且诱导它们定向分化。还有治疗中医生如何明确肝脏支持系统所需合适的肝细胞量，或多少肝细胞能够满足肝衰竭患者的代谢支持等科学数据，以及改善肝细胞冻存技术，改善运输装置，使其能广泛应用等。同时，还要发展更有效的生物相容性反应器，把不同的组合系统化，以满足临床特殊的需要。 理想的人工肝脏应该与自然的肝脏接近或类似，基本上能够完成正常肝脏的工作，但这项工作极为艰巨。目前人工肝脏的研究及开发很多，多数停留在提供解毒功能上，人工肝脏技术和设备尚未成熟。现有的几种装置都不能说是人工肝的理想形式，人工肝支持系统的临床应用面临着不少挑战，同时也孕育着巨大的发展潜力。
　　人工脏器不仅推动了医学思想的***，而且更新了治疗观念，是人类改变传统的以药物为主的治疗方式，恢复衰竭器官功能的一种新的医疗尝试。然而，人工肝辅助装置研究远比其他人工脏器的研究困难。这是因为人工肝脏不像人工心脏、人工肾、人工肺、人工胰那样仅靠单一作用就能起到血泵、清除代谢产物、进行气体交换即能维持病人生命的疗效。肝脏是人体代谢系统的中心器官，肩负着全身代谢、合成、分解、解毒、激素灭活、凝血物质产生等多方面的功能，设计一个这样功能复杂的人工器官，要比其他人工脏器困难的多。目前已有的基础研究和初步临床试验取得了一些令人鼓舞的结果，这不过是刚刚开始，更多的要求和更艰巨的科学研究是人工肝工作者共同的任务。
　　我院在国内较早开展人工肝治疗。1998年引进了美国的BIOLIV生物人工肝设备，进行中空纤维管型生物型人工肝动物实验，成功地分离培养了乳猪猪肝细胞，制备了多种原因导致的肝衰竭动物模型，进行生物型人工肝治疗，有效率达90％。2000年11月引进日本可乐丽8800血浆交换仪，开始做血浆置换、血液或血浆灌流、血液透析滤过等非生物型人工肝支持治疗，在此基础上，于2001年5月，将非生物型人工肝与生物人工肝技术购建成混合型生物人工肝支持系统应用于临床。至今，已成功治疗了近400人次，其中有63人接受了混合型人工肝支持治疗，是国内第二家开展混合型人工肝治疗和病例最多的一家医院 ，最近又引进了德国的分子吸附循环人工肝支持系统，以提高有多种并发症的重型肝炎救治率。目前我院感染科人工肝设备技术是国内最先进齐全的，对肝衰竭合并各种并发症患者，采用不同的混合型人工肝组合治疗，同时突破了循环衰竭与严重低血凝等体外循环的禁区，使80%以上的病人能够治愈好转，并为部分病人赢得了肝移植的机会。
日期：2005-08-07


edited by lifengsina on 2005-8-7 at 07:11 PM