肺癌研究热点精粹

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    作者：上海市胸科医院 韩宝惠 施春雷 熊丽纹 钟华 孙加源 李榕 钱嘉琳 发自瑞士日内瓦图 （从右至左）韩宝惠教授、吴一龙教授、德国海德堡大学的马内戈尔德（Manegold）教授、李榕医生针对肿瘤免疫治疗进行热烈讨论，对其前景充满期许。

    免疫治疗

    在抗程序性死亡分子1及其配体（PD-1/PD-L1和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 （CTLA-4）等抗体出现后，癌症的免疫治疗领域有了突飞猛进的发展。不同于传统的靶向治疗方法，其治疗的标靶是患者自身的免疫系统而不是直接针对肿瘤，通过重新激活患者的免疫细胞来对抗肿瘤。这一理论从癌症免疫疗法的临床试验中得到了令人鼓舞的结果，其广阔的发展前景为肿瘤治疗提供了更多选择，预示着癌症研究及治疗中的一个新的篇章已经开启。

    在2013年12月20日出版的权威医学期刊《科学》（Science）杂志上，癌症的免疫治疗被评选为2013年度最重要的10大科学突破名单的榜首。这一学术热点毫无悬念地成为了本次会议的重要话题之一。

    现场辩论

    本次大会关于“免疫治疗”的主题以提问的形式引出“免疫治疗能成为NSCLC的一线治疗方案吗（Is immunotherapy a first-line treatment for NSCLC）”?

    正方辩论专家为法国的索里亚（Soria）教授，他从免疫治疗的机制开始阐述，之后条理清晰地引用了现有研究数据，与非选择性人群中化疗数据进行了横向比较，指出了化疗的局限性，提出了免疫疗法的几大优势：可以在不同病理类型患者中获益、获益的持久性、良好的安全性特征等，展现了令人兴奋的前景。演讲以“相信免疫治疗的力量！（Believe in the power of immunotherapy !）”结尾。

    反方辩论专家为澳大利亚的伯恩（Byrne）教授，他从目前NSCLC一线治疗的基石开始阐述，表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂 （TKI）对于活性突变患者的疗效及化疗对于非选择性人群的疗效均在多个大规模前瞻性的临床研究中得到验证，为临床治疗选择提供了高级别的循证医学证据；尽管目前免疫治疗的研究正在如火如荼地开展，但现有可获得的研究数据仍主要局限于后线治疗；尚无明确的生物标志物来筛选最大获益的患者等。演讲以“我们的困惑：选择太多、最佳难定（Our Dilemma: so much to choose from but which one and for which patient ?!）”结尾。

    投票环节收集了会场中约500位专家的反馈，现场显示的结果充分体现了医学的“艺术性”——大胆探索、谨慎选择。84.2%的专家认可抗PD-1/PD-L1治疗在二线晚期NSCLC患者中的疗效与单药化疗相比具有可比性甚至更优；78.7%的专家认可免疫治疗良好的安全性特征；77.7%的专家会考虑在晚期一线肿瘤驱动基因阴性的NSCLC患者中进行抗PD-1/PD-L1治疗与标准化疗头对头比较的临床研究，但69.2%的专家对在晚期一线肿瘤驱动基因阳性的NSCLC患者中进行抗PD-1/PD-L1治疗与TKI头对头比较的临床研究持审慎态度。

    展望

    ①哪种患者更能从免疫治疗中获益？尽管几乎所有研究都进行了探索性的生物标志物分析，但尚无任何一种检测方法和评判标准被确认为疗效预测的生物标志物。从药物作用机制角度，PD-L1更有潜力成为免疫治疗的疗效预测生物标志物，目前的检测方法集中在免疫组化（IHC）为基础的蛋白表达水平检测，但何种检测平台，切点（cut-off）值的选择需进一步确认。

    ②对传统评判标准的挑战：不同于传统抗肿瘤药物，起始免疫治疗阶段，患者肿瘤病灶有可能出现暂时性的增大，这对目前基于缓解的RECIST标准是很大的挑战，更适合的疗效评估标准需要进一步探索。

    ③免疫治疗在哪种患者中的应用前景更广阔？Ⅲ期CA209-017研究结果显示，nivolumab在二线肺鳞癌患者中，较标准多西他赛单药化疗的中位OS提高了3.2个月 （9.2个月对6.0个月，P=0.00025），这对于治疗选择相当有限的肺鳞癌患者来说，无疑会是巨大的福音。

    个体化EGFR-TKI治疗

    以EGFR-TKI为代表的肺癌靶向治疗药物的问世曾给我们带来惊喜，我们甚至开始憧憬化疗时代的终结，但是随着临床应用的不断增加，新靶点的不断涌现，这类药物临床应用的困惑也逐渐显现。越来越多的学者提出个体化的靶向治疗。本次会议中除了本院的两项研究之外，还有一些值得关注的关于第2代和第3代EGFR-TKI对肺癌患者疗效、副作用以及如何选择这些药物的研究。

    西班牙帕兹-阿雷斯（Paz-Ares）教授报告了ARCHER1009研究。该研究比较了dacomitinib和厄洛替尼对晚期NSCLC的疗效。这项随机对照研究结果显示：在所有EGFR基因突变患者中，dacomitinib和厄洛替尼治疗组的无进展生存（PFS）期分别为11.1个月和10.0个月；在EGFR 19 或21外显子突变患者中，dacomitinib和厄洛替尼治疗组的PFS期分别为14.6个月和9.6个月。美国拉马林加姆（Ramalingam）教授展示了第3代EGFR-TKI药物AZD9291 的一项随机Ⅲ期临床研究。该研究于2014年11月启动，旨在比较AZD9291和第2代EGFR-TKI 药物（吉非替尼或厄洛替尼）在初治晚期NSCLC中的疗效和副作用的差异。吴一龙教授展示了一项AZD9291对比二线化疗治疗EGFR-TKI耐药晚期NSCLC的多中心随机Ⅲ期临床研究。这些还在进行中的Ⅲ期研究结果值得我们期待。专家们表示，第2代、第3代EGFR-TKI治疗药物如何选择，是否可能在一线治疗中应用第3代EGFR-TKI是未来研究需要回答的问题。

    美国克里斯（Kris）教授就EGFR-TKI用于NSCLC的术后辅助治疗进行了讨论。由于靶向药物在乳腺癌、胃肠道间质瘤的辅助治疗中均显示了较好的临床获益，因此，尽管目前还没有数据支持EGFR-TKI用于NSCLC辅助治疗，但其是否可以用于NSCLC辅助治疗仍然值得进一步探索。

    BRAF驱动基因突变的治疗

    大约1%——3%的肺癌存在BRAF驱动基因突变，这类患者的治疗是大家关心的热点问题之一。既往研究显示，vemurafenib在V600E患者中的客观缓解率（ORR）为42%（VE-BASKET研究），dabrafenib的ORR为32%（BRF113928研究）。本次会议高奇（Gautschi）教授报告，其于2014年12月31日注册了关于BRAF驱动基因突变治疗的国际多中心临床研究。该研究纳入NSCLC患者39例，86%的患者接受过含铂方案化疗，80%患者为Ⅳ期肺癌，83%的患者存在BRAF基因V600E突变，17%存在其他类型BRAF基因突变，1例患者同时存在KRAS V12 突变。Vemurafenib治疗29例，dabrafenib治疗9例，索拉非尼治疗1例。有5例患者一线接受了BRAF抑制剂治疗。在所有患者中，ORR为53%,疾病控制率（DCR）为85%;在V600E患者中，ORR为54%,DCR为96%.BRAF抑制剂治疗的PFS期为20周，OS期为43周。该研究结果显示了BRAF抑制剂可以改善BRAF基因V600E突变患者的预后。由于目前还没有大样本的研究结果，未来的研究值得期待。

    小结

    在本次会议中，免疫治疗和靶向治疗仍然是目前肺癌研究的焦点话题，最近发表在《细胞》（Cell） 杂志上的来自M.D.安德森癌症中心的研究提出，免疫治疗和靶向治疗相结合的治疗方式有可能取得更好的疗效。我们非常期待在不久的将来可以迎来免疫治疗和靶向治疗相结合的新治疗模式。