NCCN指南：急性髓系白血病（2015.V1）十五

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    NCCN的AML专家组每年聚集一次更新急性髓系白血病（AML）成人患者的诊断和治疗建议。这些建议是基于对最近发表的导致治疗显著改善或出现可能有诊断价值的生物因子新信息的临床试验的综述。最近几年取得的最大进步是APL患者的治疗，它作为理解疾病生物学怎样诱导治疗的典范。（指南全文）【缓解后的监测和复发/难治AML疗法】
    指南建议监测全血细胞计数，包括血小板，患者完成巩固疗法的前2年，每1-3个月监测一次，之后3-6个月监测一次，共监测5年。只有在血象异常时进行骨髓评估，而不是在固定间隔进行常规监测，除非骨髓评估作为临床研究方案的一部分。
    匹配的URD搜寻（包括脐带血）应当首先用于首次完全缓解（CR）之后适合HCT的高危患者，或与再诱导疗法一起用于首次复发的合适患者。
    复发的治疗策略通过患者的年龄进行分类。对于<60岁的复发患者，参与临床试验是一种合适方案，而且是专家强烈推荐的首选方案。如果复发发生比较晚（>12个月），通过之前的成功诱导疗法进行再治疗是一种选择。当肿瘤负荷较低时检测出复发，且患者有之前经鉴定的兄弟姐妹或URD时，可以考虑进行化学疗法治疗之后进行异体HCT.只有在患者达到缓解或在临床试验情况下才能考虑进行移植。
    类似的，≥60岁的健康且想要再复发之后进行治疗的患者可以考虑以下方案：1）临床试验疗法（专家强烈建议的首选疗法）；2）化学疗法治疗之后进行匹配的兄弟姐妹或可替代供体HCT（只有在患者达到缓解或在临床试验情况下才能考虑进行移植）；3）通过之前成功的诱导疗法对达到长期缓解的患者（比如，>12个月复发）进行再治疗。最佳支持性疗法通常是对强化疗法不耐受或不愿再进行强化疗法患者的一种选择。
    指南提供了一系列常用的复发/难治疾病疗法，被分类为侵袭性疗法和侵袭性较小的疗法。这些疗法代表了包含嘌呤类似物（比如，氟达拉滨，克拉屈滨，氯法拉滨）疗法，它们在临床试验中显示缓解率为30%-45%,在过去的十年里，它们被用作美国合作组试验的比较组。
    侵袭性疗法的代表疗法包括：1）克拉屈滨，阿糖胞苷和粒细胞集落**因子（G-CSF），加或不加米托蒽醌或去甲氧基柔红霉素；2）HiDAC,如果在之前的治疗中未接受，则加或不加米托蒽醌；3）氟达拉滨，阿糖胞苷和G-CSF（FLAG疗法）加或不加去甲氧基柔红霉素；4）依托泊苷和阿糖胞苷，加或不加米托蒽醌；5）氯法拉滨（25 mg/m2/天，共5天），去甲氧基柔红霉素（2 g/m2/天，共5天）和G-CSF;6）氯法拉滨（22.5 mg/m2/天，共5天），去甲氧基柔红霉素（6 mg/m2/天，共3天），阿糖胞苷（0.75 g/m2/天，共5天）和G-CSF;7）氯法拉滨（22.5 mg/m2/天，共5天），去甲氧基柔红霉素（10 mg/m2/天，共3天）；8）氯法拉滨单药。侵袭性较小的疗法可能包括低剂量阿糖胞苷或去甲基化药物。索拉非尼可能添加至去甲基化药物中治疗FLT3-ITD突变的患者。
    一项随机，空白对照III期试验（CLASSIC I）评估了氯法拉滨（40 mg/m2）联合阿糖胞苷（2 g/m2）疗法治疗复发/难治AML患者的疗效，结果显示ORR为47%（CR率为35%），中位OS为6.6个月。最近一项回顾性研究比较了氯法拉滨对比氟达拉滨联合HiDAC加或不加G-CSF疗法。经氯法拉滨治疗的患者（n=50）比氟达拉滨基础疗法治疗的患者（n=101）CR率高（OR, 9.57;P < 0.0001），生存期长（死亡率HR,0.43;P = 0.0002）。另外，如果之前HiDAC加或不加蒽环霉素未在第15天用于顽固疾病的治疗，可以考虑将HiDAC用于复发/难治疾病。显而易见，这些治疗方案是适合耐受这些疗法的侵袭性疗法；对于其他患者，侵袭性较小的疗法可能包括低剂量阿糖胞苷或去甲基化药物。
    最近一项研究表明阿扎胞苷治疗之后进行供体淋巴细胞输注可能是治疗异体干细胞移植之后复发AML患者的一种选择。这些数据是以纳入28名患者的前瞻性II期试验为基础的。在这一研究中，22名患者接受供体淋巴细胞输注，ORR为30%.其中包括7名CR患者和2名部分缓解患者。在文章发表时，有5名患者仍然处于CR,中位777天（范围461-888天）。III/IV级嗜中性粒细胞减少症和血小板减少症是最常见的不良反应（分别为65% 和63%）。急性和慢性移植物抗宿主并发生率分别为37%和17%.相关性分析表明，骨髓发育异常相关改变（P = 0.011）和原始细胞计数较低的患者（P = 0.039）或高危细胞遗传学患者（P = 0.035）缓解较良好。但是，结果的解释因研究范围较小而受到阻碍。
    【AML患者的支持性疗法】
    尽管制度上的标准与实践之间存在偏差，但是一些支持性疗法问题对AML患者的治疗很重要。一般而言，支持性疗法可能包括血液制品的使用或输血支持，肿瘤溶解预防法，神经病学评估，抗感染预防法和生长因子。这些支持性疗法集中解决个体患者的特定需求和感染敏感性。
    当需要输血支持时，应当使用去白细胞血液制品进行输注。建议所有接受免疫抑制疗法的患者进行全血制品辐射，尤其是接受氟达拉滨疗法和HCT的患者。潜在HCT候选人的巨细胞病毒（CMV）筛选是由关于为诊断时CMV阴性患者提供CMV阴性血液制品的制度上策略决定的。
    标准肿瘤溶解预防法包括利尿的水合作用和别嘌呤醇治疗或拉布立酶治疗。拉布立酶是一种从遗传角度设计的尿酸氧化酶重组形式。应当考虑拉布立酶作为原始细胞计数迅速增加，高尿酸或肾功能受损患者的初始疗法。以前建议尿碱化作用作为增加尿酸溶解度，降低尿酸在小管的沉淀的一种方法。但是，这种方法通常是不利的，因为没有数据支持这一实践，而且单一盐水合作用可以观察到相似结果。碱化作用可以通过增加重要器官（比如肾，心脏）中磷酸钙的沉淀，引发高磷酸盐血症而使治疗复杂化。另外，与别嘌呤醇相比，拉布立酶有额外的益处——快速分解血清尿酸，消除尿碱化作用。
    接受HiDAC治疗的患者应当密切监测其肾功能变化，因为肾功能不全与小脑毒性风险增加高度相关。在接受每一剂量的HiDAC之前，应当监测和评估患者的眼球震颤，辨距不良，言语不清和共济失调；显示出任何神经病学标志的患者应当中止HiDAC疗法，而且随后所有的阿糖胞苷疗法应当按标准剂量进行。发生小脑毒性的患者在未来的治疗中不应再接受HiDAC.因肿瘤溶解引发肌酐酸迅速增加的患者也应当中止HiDAC治疗。
    关于预防和治疗感染的抗体选择和使用的决策应当由一般机体的个体情况和他们耐药模式决定。一项随机III期研究显示在接受诱导化学疗法期间发生嗜中性粒细胞减少症的AML或MDS患者中，泊沙康唑预防侵袭性真菌感染的疗效显著优于氟康唑或伊曲康唑，而且导致OS预后改善。
    APL患者诱导治疗时，不建议使用生长因子，因为生长因子使缓解的评估复杂化并增加分化综合征的风险。但是，对于AML（非APL）患者，生长因子可能在患有败血症和致命感染的患者诱导治疗时使用，缩短嗜中性粒细胞减少症的持续时间。目前没有证据证明巩固期间使用生长因子对长期预后的影响是积极还是消极。
    生长因子可能被视为缓解后疗法中支持性护理的一部分。但是并不建议生长因子常规用于缓解后疗法，除了发生致命感染或出现败血症且白血病发生缓解的情况。生长因子的使用可能是骨髓评估结果病理学解释的混合因素。因此，在记录缓解状态时，评估骨髓样本之前，G-CSF或粒细胞-巨噬细胞集落**因子应当中断至少7天。
    【CNS白血病的评估和治疗】
    AML患者的柔脑膜损伤发生率（<3%）明显低于ALL患者；因此，专家组不建议LP作为常规诊断的一部分。然而，如果诊断时出现神经系统综合征（比如头痛，混乱，感官接受改变），应当进行初始CT/MRI排除颅内出血或肿块/病变存在的可能性。如果没有肿块影响，脑脊液细胞学应当通过LP抽取样本。如果LP对白血病细胞阴性，症状持续则再次进行LP.如果LP是阳性，建议使用IT化学疗法，同时进行全身诱导疗法。IT疗法可能包括药物HiDAC,IT甲氨蝶呤，脂质体阿糖胞苷，皮质类固醇。
    IT疗法药物（比如，单药，联合，三药IT疗法）和给药方案的选择在很大程度上依赖于特定的临床表现（比如，CNS白血病的程度，症状，同时给予系统疗法）和院内诊疗。最初，IT疗法通常每周两次直至细胞学显示无原始细胞，之后每周一次，持续4-6周。脂质体形式阿糖胞苷的IT疗法——半衰期较长——以少于每周一次的服药频率给药即可获益。重要的是，IT疗法应当只能由经验和知识丰富的临床医生在IT疗法介导时进行。当HiDAC作为诱导疗法的一部分时可能代替IT化学疗法，因为它能够穿过血脑屏障。当完成诱导疗法时必须进行脑脊液评估，而且视情况进行进一步的IT治疗。
    如果由于脑的薄壁组织病变，初始CT/MRI鉴定出肿块反应或颅内压力增加，应当考虑进行**活检或组织活检。如果结果是阳性，应强烈考虑放射疗法随后进行IT疗法。IT疗法或HiDAC不应当与颅骨放射同时进行，因为神经毒性会增加。这些患者的其它疗法包括HiDAC的疗法加或不加**，降低颅内压力。
    专家组不建议大多数发生隐性CNS疾病且达到缓解的AML患者进行定期检查。诊断时单核细胞分化，双表型白血病或WBC计数高于40,000/mcL的患者例外。对于细胞学阳性的患者，专家组建议使用IT化学疗法在HiDAC化学疗法第一疗程之后进行CNS疾病清除。除了推荐的CNS白血病评估和治疗，应当根据院内诊疗进行进一步CNS监测。