儿科抗生素相关性腹泻

l****1

    儿科抗生素相关性腹泻     刘作义，程茜：重庆医科大学附属儿童医院
    近年来，儿科临床抗生素使用十分广泛，滥用抗生素现象也非常严重。据了解，国内部分基层医院甚至个别三甲级医院门诊处方抗生素使用率达90%以上，其住院患者抗生素的使用率近100%。国外有报道称抗生素相关性腹泻（AAD）的发生率达5%～39%，门诊儿童患者AAD 的发生率达6.2%。儿科肺炎使用抗生素后腹泻的发生率为50%。
    AAD 在儿科临床相当常见，甚至有可能给患者带来灾难性后果，因此有必要引起临床医师（尤其是基层医疗单位儿科医师）对AAD 的足够重视。
    1 AAD 发生机制
    AAD 是指临床使用抗生素后导致患者肠道正常菌群失调基础上发生的腹泻。由于发生年龄及个体差异以及使用抗生素的种类、抗菌谱、用药时间、给药途径等情况不同，AAD 发生时间、病情轻重及病程长短等有很大差别。总体而言，抗生素使用的种类越多，抗菌谱越广，使用时间越长，患者年龄越小，肠道功能和肠道微生态平衡越脆弱，AAD 发生率就越大，腹泻表现就越严重。
    理论上讲，临床使用的所有抗生素均有可能引起AAD，其中抗厌氧菌类抗生素、广谱抗生素、口服使用后肠道吸收良好及胃肠道反应重的抗生素尤其容易导致AAD的发生。林可霉素和克林霉素、氨苄青霉素、氨苄青霉素与克拉维酸钾复合物以及头孢类、氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素等也极容易引起AAD。相比之下，抗结核、抗真菌及抗寄生虫类抗生素则很少引起AAD。AAD 的发生时间早至使用抗生素后1～2 d，晚至使用后2 个月以上，据报道有1/3～1/2 AAD 患者临床使用抗生素后4～10 d 发病。
    抗生素在杀灭病原菌的同时，也对患者肠道微生态系统造成了破坏，从而引起肠道正常菌群平衡失调。肠道微生态是机体最重要的微生态系统。肠道正常菌群平衡失调，不仅影响肠道黏膜消化、吸收和分泌功能，而且会导致肠道菌群移位以及肠道内源性和外源性感染（二重感染）。二重感染的病原菌可能是肠道内一些条件致病菌（机会菌），也有可能是一些特殊病原菌如霉菌、金黄色葡萄球菌、艰难梭菌（clostridium difficile，CD）等。肠道菌群紊乱是发生AAD 的基础和根本原因。
    早在1978 年，CD 被认为是抗生素相关性结肠炎的主要病原菌。由CD 引起的结肠炎，又称伪膜性结肠炎。实际这种厌氧芽孢杆菌仅占AAD 病原的10%～25%。引起AAD 结肠炎的病原菌还有产气荚膜梭菌、金黄色葡萄球菌、念珠菌、克雷伯菌、沙门菌、空肠弯曲菌等。
    有研究显示，在健康儿童中CD 检出率可达25%～65%，甚至可检出CD 毒素A 和毒素B。毒素A 又称肠毒素，毒素B 又称细胞毒素。毒素A 通过与肠道刷状缘细胞上毒素A 受体结合，从而改变细胞内肌动蛋白，直接作用于结肠上皮细胞，介导结肠炎症反应；毒素B 可使肠道黏膜细胞发生细胞凋亡、变性、坏死、脱落。尽管如此，正常健康儿童却不会发生伪膜性结肠炎，这说明伪膜性结肠炎的发生应有一些必要条件，包括：（1）使用抗生素后肠道内正常菌群平衡失调；（2）肠道内有内源性或外源性CD 存在；（3）肠道内CD 具有足够的分泌产生毒素A 和毒素B 的能力；（4）肠道刷状缘细胞表面有足够量毒素A 受体存在。只有这些条件充分具备，肠道内的CD 才能引起结肠黏膜病理损害，而导致伪膜性结肠炎。
    伪膜性结肠炎是AAD 最严重的表现，病死率可达11%～25%。此外，念珠菌性肠炎、金黄色葡萄球菌肠炎也是AAD 的严重类型。值得强调的是，在AAD 中，病原菌明确、临床表现严重的结肠炎类型绝不只这些。
    实际上，儿科临床上广泛存在的AAD 为病原菌不确定，临床腹泻表现并不十分严重的各种腹泻类型。其根本病因是使用抗生素后导致肠道微生态平衡失调。肠道益生菌数量不断下降，正常菌群之间比例发生变化，肠道机会菌大量增加，最终导致肠道菌群移位以及肠黏膜分泌、消化和吸收功能受到不同程度损伤，肠腔内消化物质、毒素产物的代谢运转障碍。
    当前，由于临床大量、广泛使用抗生素所致的肠道正常菌群平衡紊乱而引起的各种各样（感染性和非感染性）腹泻病是AAD 的主要表现形式。但真正因为使用抗生素后导致CD、金黄色葡萄球菌、念珠菌二重感染所引起的伪膜性结肠炎、金黄色葡萄球菌肠炎、念珠菌肠炎在AAD 中并不十分常见。此外，抗生素本身毒副反应，如某些抗生素干扰肠道糖代谢和胆汁酸代谢以及抗菌素引起机体变态反应等，直接或间接引起肠道黏膜损伤，也是引起AAD的一个因素。
    2 AAD 的临床表现
    AAD 的临床表现可轻可重，病程可长可短。既可以呈非感染性腹泻病表现，也可以呈感染性腹泻病表现，甚至可表现为严重结肠炎。
  （1）轻型AAD：临床表现排便次数不多，呈稀便、稀水便、糊状便，甚至呈绿色稀水便，而大便常规和大便培养无异常发现。除基础疾病和腹泻症状外，患儿精神、食欲、活动等均不因腹泻而受到明显影响。
  （2）普通型AAD：临床表现排便次数时多时少，粪便性质变化大，有时呈小肠性腹泻，有时呈结肠性腹泻，粪便经常反复出现少量白细胞，甚至少量红细胞，有时粪便呈病毒性腹泻样改变，有时呈细菌性肠炎样改变，但反复多次普通便培养找不到确切病原菌。反复腹泻也很难找到明确诱因。病程较长或反复不愈，呈迁延性腹泻过程。这种AAD 会对患儿精神、食欲和生长发育产生一定影响。
  （3）严重型AAD：临床表现为发热、腹痛、腹泻黏液脓血或血便。粪便中甚至出现伪膜样渗出物，有的患者可出现**样粪便或海水样粪便。极其严重的伪膜性结肠炎可并发感染性休克、中毒性巨结肠、肠梗阻、肠穿孔，还可并发严重脱水、电解质紊乱、低蛋白血症等。
    目前，临床所见儿童AAD 大多呈轻型或普通型的表现形式，虽然真正严重类型并不十分常见，但轻型AAD 和普通型AAD 若认识和处理不当会导致严重型AAD 的发生，应予高度的注意和警惕。
    3 AAD 的诊断与鉴别诊断
    3. 1 诊断任何患儿在接受抗生素治疗期间或接受抗生素治疗后一段时间内出现腹泻，且不能以任何明确病因解释时，均应考虑AAD。
在做出AAD 的诊断时，最好同时要有肠道正常菌群紊乱的检测分析。肠道菌群紊乱检测分析方法包括：
  （1）粪便涂片做革兰染色分别计算出革兰阳性（G+）杆菌、球菌和革兰阴性（G-）杆菌、球菌及各自的比例。肠道正常菌群平衡稳定时，其涂片显示G+杆菌（主要是双歧杆菌）应占绝对优势（正常在60%以上，甚至达90%以上）。肠道菌群失调通常分为Ⅲ度。
    ① Ⅰ度肠道菌群失调，细菌总数处于正常低值，G+杆菌比例略有降低，G-杆菌和G+球菌略显增多；
    ② Ⅱ度肠道菌群失调，肠道细菌总数明显减少，G+杆菌显著降低，G-杆菌、G+球菌显著增多，甚至可见到少量酵母样菌；
    ③ Ⅲ度肠道菌群失调，肠道细菌总数极度减少，G+杆菌和G-杆菌几乎呈消失状态，而G+球菌、酵母样菌大量增多，甚至出现较多的芽孢样杆菌。Ⅰ度、Ⅱ度菌群失调是肠道细菌量的改变，而Ⅲ度肠道菌群失调是肠道菌群质的改变。粪便涂片革兰染色分析肠道菌群紊乱方法简便快速，易于临床广泛使用。
  （2）大便做不同菌群定量培养分析（主要做双歧杆菌、乳杆菌、大肠埃希菌、肠球菌等定量培养分析）。该方法精细、可靠，但条件要求高，难以被临床广泛使用。
  （3）利用分子生物学技术分析肠道微生物菌群的变化，这些技术包括：PCR 技术、肠道菌群的变性梯度凝胶电泳技术、寡核苷酸DNA 探针技术、完整细胞杂交定量荧光结合共聚焦显微技术以及核酸分子探针等新技术均可用于肠道菌群中各类菌群的定量分析。这类方法检测肠道菌群紊乱技术先进、精确可靠，但目前还不能广泛应用于临床。
    由肠道菌群紊乱导致严重二重感染的AAD，腹泻比较严重，多有结肠炎的表现，大多伴有全身症状。诊断AAD时，要注意检查分析可能的病原菌。要进一步明确有无CD、霉菌（主要是念珠菌）、金黄色葡萄球菌，甚至应进一步分析检查有无肠道机会菌感染。
    临床疑诊AAD 伪膜性结肠炎者，一定要做CD 培养和毒素鉴定。CD 为粗长的G+杆菌，无荚膜，经培养后有转为G-趋向。普通便培养很难有阳性结果。新鲜粪便接种于含环丝氨酸、头孢西丁、果糖和卵黄琼脂的选择性培养基，厌氧环境培养24～48 h 后，生长良好。CD 在该培养基上菌落直径可达2～4 mm，黄色扁平，中呈脐状，表面如毛玻璃，边缘不规则，在紫外线照射下能发生黄绿色荧光。确定为CD 后进行毒素测定，使用酶联免疫法测定CD 的毒素A 和毒素B，简便快速，其特异性和阳性率都比较高。此外，用组织培养法检测CD 毒素更精确可靠，将培养出CD 的新鲜大便滤液稀释不同倍数，加到组织培养基中培养24～48 h后，光镜下若发现单层成纤维细胞肿胀变圆即为阳性。尽管组织培养检测CD 毒素是“金标准”，但其要求条件高，费时费力，不能被广泛使用。
    临床疑诊念珠菌肠炎、金黄色葡萄球菌肠炎者，也应做相应的病原学检测。检测方法包括粪便直接涂片显微镜检查或进行相应的病原学培养。临床有念珠菌肠炎、金黄色葡萄球菌肠炎表现指征结合相应病原学检查结果就能做出明确诊断。

中国实用儿科杂志2010 年7 月第25 卷第7 期

g****t

放心，国产的抗生素是怎么也不会弄出抗生素相关腹泻的。